组蛋白泛素化与去泛素化对染色质和基因表达的研究进展

组蛋白或转录因子或辅助因子进行泛素化和去泛素化,能够介导某些生理和病理过程。泛素化和去泛素化的动态平衡确保染色质处于健康的稳定状态。组蛋白泛素化酶和去泛素化酶通过识别DNA损伤位点、传导信号和招募修复因子等方式参与维持染色质稳态。组蛋白泛素化修饰和去泛素化修饰通过抑制(多数)或促进(少数)基因转录,从而影响基因表达。本综述主要关注组蛋白泛素化修饰和去泛素化修饰与染色质稳态和基因转录的关系,探讨这些过程在发育调控和在某些疾病中的作用,为相关疾病的治疗提供理论依据。     

组蛋白泛素化修饰及其在DNA损伤应答中的作用

泛素化修饰是真核生物细胞内重要的翻译后修饰类型,通过调节蛋白质活性、稳定性和亚细胞定位广泛参与细胞内各项信号传导与代谢过程,对维持正常生命活动具有重要意义。组蛋白作为染色质中主要的蛋白成分,与DNA复制转录、修复等行为密切相关,是研究翻译后修饰的热点。DNA损伤后,组蛋白泛素化修饰通过调节核小体结构、激活细胞周期检查点、影响修复因子的招募与装配等诸多途径参与损伤应答。同时,组蛋白泛素化修饰还能调节其他位点翻译后修饰,并通过这种串扰(crosstalk)作用调节DNA损伤应答。本文介绍了组蛋白泛素化修饰的主要位点和相关组分(包括E3连接酶、去泛素化酶与效应分子),以及这些修饰作用共同编译形成的信号网络在DNA损伤应答中的作用,最后总结了目前该领域研究所面临的一些问题,以期为科研人员进一步探索组蛋白密码在DNA损伤应答中的作用提供参考。     

组蛋白的类泛素化修饰与发育调控研究进展

泛素类泛素在真核生物体内广泛存在,依赖泛素化及类泛素化蛋白的翻译后修饰已经被证实参与很多细胞内的调控进程。组蛋白是染色质的主要成分之一,已经证实的组蛋白泛素类泛素翻译后修饰在基因转录、DNA损伤修复过程中起着重要作用。与组蛋白泛素化研究相比,仅发现很少的组蛋白类泛素化研究,其生理功能,特别是与其他疾病发生的联系还并不是很清楚。文章综述了组蛋白类泛素化修饰对基因转录及DNA损伤修复的调控,并展望了类泛素化修饰在发育调控中的重要作用,为组蛋白类泛素化修饰在生理功能中的研究作用提供思路。     

组蛋白H2B单泛素化参与DNA损伤修复的调控机制

作为一种重要的组蛋白修饰形式,H2B的单泛素化(uH2B)广泛地参与DNA复制、基因的表达与转录、DNA损伤修复及异染色质维持等生物学事件.在裂殖酵母中,H2B的单泛素化发生在其羧基端的119位赖氨酸(K119),并依赖于Rhp6/Bre1泛素连接酶复合体.研究表明,uH2B通过破坏H2A/H2B二聚体的结构促进mRNA在转录过程中的延伸,同时促进H3K4的三甲基化激活基因的表达及参与DNA损伤修复.本研究发现,Rhp6能够对核糖核苷酸还原酶抑制基因(Spd1)位点进行活跃的染色质修饰,促进H2B的单泛素化并抑制基因表达,从而促进dNTP的合成并调控DNA复制及损伤修复.重要的是,本研究发现,该过程不依赖于H3K4而决定于H3K9的三甲基化.同时uH2B直接在DNA双链断裂位点富集,通过改变染色质的结构参与DNA损伤修复,该过程中可能存在其他更为复杂的分子机制.     

非经典泛素化的研究进展

泛素化是真核生物最普遍最重要的翻译后修饰之一,控制基因转录表达、细胞生长死亡、分子运输、代谢、发育和免疫反应等大多数生理过程。经典泛素系统的通路和机制越来越明晰,同时非经典的泛素化也逐渐被发现。本文将对经典泛素系统进行简单回顾,并且对非蛋白底物泛素化、非赖氨酸位点泛素化、非经典E3泛素连接酶等最新非经典泛素化进行阐述。     

泛素、泛素链和蛋白质泛素化研究进展

蛋白质泛素化是以泛素单体和泛素链作为信号分子,共价修饰细胞内其他蛋白质的一种翻译后修饰形式。不同蛋白质底物、同一底物的不同氨基酸修饰位点以及同一位点上泛素链连接方式的不同均可导致细胞效应的差异。蛋白质泛素化在真核细胞内广泛存在,除了介导蛋白质的26S蛋白酶体降解途径之外,还广泛参与了基因转录、蛋白质翻译、信号传导、细胞周期控制以及生长发育等几乎所有的生命活动过程。泛素链的形成及其修饰过程的任何失调均可导致生物体内环境的紊乱,从而产生严重的疾病。文中结合实验室研究,综述了泛素的发现历史、基因特点、晶体结构,特别是泛素链的组装过程、结构、功能以及与人类相关疾病关系的新进展,可为这些疾病的治疗靶点和药物靶标的研究提供思路。     

去泛素化酶与肿瘤

泛素化修饰(ubiquitination modification)广泛存在于真核生物,通过26S蛋白酶体降解途径或信号传递等,改变蛋白质稳定性、定位和活性等功能,参与细胞的周期、转录、炎症、肿瘤和免疫等各项功能,是一类复杂的动态调控系统.泛素化调节是一个可逆过程,被泛素连接酶(ubiquitin ligase,E3)...     

蛋白质泛素化修饰的生物信息学研究进展

泛素-蛋白酶体系统(Ubiquitin-proteasome system, UPS)介导了真核生物80%~85%的蛋白质降解, 该蛋白质降解途径具有依赖ATP、高效、高度选择性的特点。除参与蛋白质降解之外, 泛素化修饰还可以直接影响蛋白质的活性和定位。由于泛素化修饰底物蛋白在细胞中的广泛存在, 泛素化修饰可以调控包括细胞周期、细胞凋亡、转录调控、DNA损伤修复以及免疫应答等在内的多种细胞活动。近年来, 泛素-蛋白酶体系统相关的蛋白质组学数据不断产出, 有效地管理、组织并合理分析这些数据显得尤为必要。文章综述了当前世界范围内针对蛋白质泛素化修饰展开的生物信息学研究, 总结了前人的工作结果, 包括UPS相关蛋白质数据的收录、泛素化修饰网络的构建和分析、泛素化修饰位点的预测及泛素化修饰motif的研究等方面内容, 并对该领域未来的发展方向进行了讨论。     

泛素化修饰组学技术及其在疾病研究中的应用

泛素化修饰作为真核细胞内主要的蛋白质翻译后修饰之一，通过泛素-蛋白酶体系统(UPS)介导了细胞内的蛋白质特异性降解，同时广泛参与并调控细胞内基因转录、信号传导、DNA损伤与修复、细胞周期调控、应激反应甚至个体的免疫应答等几乎所有的生命活动过程。泛素-蛋白酶体系统的精确调控构成了稳定而复杂的泛素化信号网络，而其失调通常会造成癌症、神经退行性疾病、代谢性疾病等多种疾病的发生发展。近年来，基于质谱(MS)的蛋白质组学逐渐成熟，并极大促进了泛素化修饰研究的深度与广度。依托于泛素化蛋白质/肽段富集技术的发展以及高通量、高覆盖度和高灵敏度的质谱检测技术平台，蛋白质泛素化修饰组学也得以快速发展，并逐渐应用于人类生理、病理状态的泛素化蛋白质组研究和疾病发生发展的机制探索。本文主要综述了泛素化修饰组学研究中的泛素化蛋白质/肽段富集方法、质谱鉴定技术、定量标记技术和数据处理方法，同时对泛素化修饰组学技术在疾病研究中的应用也进行了系统分析，理清了当前存在的问题与挑战，为泛素化修饰蛋白质的发现与鉴定提供参考，为相关疾病治疗靶点的筛选和药物研发提供思路。     

去泛素化酶与基因表达调控

泛素化是常见的蛋白质翻译后修饰方式之一,其参与了生物体内细胞分裂与分化、生长发育、转录调节、损伤应激、免疫应答等多方面的生理活动.近年来,泛素研究领域的重要成员之一——去泛素化酶(deubiquitylating enzymes)被不断发现和报道.作为一类可以移除泛素的异肽酶类,去泛素化酶具有结构和功能的多样性.基因表达调控一直是分子遗传学的研究热点,系统整理和总结去泛素化酶与基因表达调控的关系具有重要意义.本文综述了去泛素化酶与基因表达调控的关系,包括去泛素化酶与染色质稳态维持、细胞周期调控和DNA损伤修复等三个方面,并对该领域未来的研究方向进行了预测和讨论.     

Regulation of histone H2A and H2B deubiquitination and Xenopus development by USP12 and USP46

Post-translational histone modifications play important roles in regulating gene expression programs, which in turn determine cell fate and lineage commitment during development. One such modification is histone ubiquitination, which primarily targets histone H2A and H2B. Although ubiquitination of H2A and H2B has been generally linked to gene silencing and gene activation, respectively, the functions of histone ubiquitination during eukaryote development are not well understood. Here, we identified USP12 and USP46 as histone H2A and H2B deubiquitinases that regulate Xenopus development. USP12 and USP46 prefer nucleosomal substrates and deubiquitinate both histone H2A and H2B in vitro and in vivo. WDR48, a WD40 repeat-containing protein, interacts with USP12 and USP46 and is required for the histone deubiquitination activity. Overexpression of either gene leads to gastrulation defects without affecting mesodermal cell fate, whereas knockdown of USP12 in Xenopus embryos results in reduction of a subset of mesodermal genes at gastrula stages. Immunohistochemical staining and chromatin immunoprecipitation assays revealed that USP12 regulates histone deubiquitination in the mesoderm and at specific gene promoters during Xenopus development. Taken together, this study identifies USP12 and USP46 as histone deubiquitinases for H2A and H2B and reveals that USP12 regulates Xenopus development during gastrula stages.     

Epigenetic modifications of histones during osteoblast differentiation

In bone biology, epigenetics plays a key role in mesenchymal stem cells' (MSCs) commitment towards osteoblasts. It involves gene regulatory mechanisms governed by chromatin modulators. Predominant epigenetic mechanisms for efficient osteogenic differentiation include DNA methylation, histone modifications, and non-coding RNAs. Among these mechanisms, histone modifications critically contribute to altering chromatin configuration. Histone based epigenetic mechanisms are an essential mediator of gene expression during osteoblast differentiation as it directs the bivalency of the genome. Investigating the importance of histone modifications in osteogenesis may lead to the development of epigenetic-based remedies for genetic disorders of bone. Hence, in this review, we have highlighted the importance of epigenetic modifications such as post-translational modifications of histones, including methylation, acetylation, phosphorylation, ubiquitination, and their role in the activation or suppression of gene expression during osteoblast differentiation. Further, we have emphasized the future advancements in the field of epigenetics towards orthopaedical therapeutics.     

The Regulation and Function of Histone Methylation

Histones are wrapped around by genomic DNA to form nucleosomes which are the basic units of chromatin. In eukaryotes histones undergo various covalent modifications such as methylation, phosphorylation, acetylation, ubiquitination and ribosylation. Histone modifications play a fundamental role in the epigenetic regulation of gene expression in multicellular eukaryotes. Histone methylation is one of the most important modifications occurring on Lysine (K) and Arginine (R) residues of histones, dynamically regulated by histone methyltransferases and demethylases. Identifications of such histone modification enzymes and to study how they work are the most fundamental questions needs to be answered. Uncovering the regulation and functions of the various histone methylation enzymes will help us to better understand the epigenetic code. This review summarizes the regulation of histone methyltransferases activity, the recruitment of methyltransferases and the distribution patterns and function of histone methylations.