铁死亡与缺血性脑卒中

铁死亡是一种铁代谢异常、脂质过氧化物累积构成的可调节性新型细胞死亡方式。缺血性脑卒中是全球第二大常见的脑血管疾病,病死率、致残率、复发率极高,其发生伴随着大量神经元死亡。现有研究证明,缺血性脑卒中发病机制与铁死亡关系密切。缺血性脑卒中损伤中出现的细胞内铁水平升高、脂质过氧化物增多和抗氧化能力下降的现象与铁依赖性非凋亡形式的铁死亡相一致。因此,阐明铁死亡在缺血性脑卒中的发生机制,有利于为其临床治疗提供新靶点。本文将从铁代谢、脂质代谢、氨基酸代谢、活性氧生成的调控等方面论述铁死亡发生的调节机制,着重探讨铁死亡发生在缺血性脑卒中的病理生理机制,期望以铁死亡为切入点,为缺血性脑卒中的临床治疗提供参考。     

铁死亡与肾脏疾病相关性的研究进展

铁死亡（ferroptosis）是2012年新发现的一种非凋亡的细胞死亡形式,其实质是依赖铁离子的活性氧（reactive oxygen species,ROS）和脂质氢过氧化物蓄积导致的线粒体形态改变和细胞膜磷脂过氧化损伤。铁死亡与许多肾脏疾病的病理生理进程密切相关。然而铁死亡参与肾脏疾病损伤的分子生物学机制尚缺乏系统和深入的认识。针对铁死亡的调控机制、研究进展及其在肾脏相关疾病中的作用作一综述,以期为肾脏疾病的治疗提供新思路、新靶点。     

铁死亡参与脊髓损伤调控的研究进展

铁死亡是一种铁依赖性的,以细胞内脂质活性氧堆积为特征的细胞程序性死亡方式。广泛存在于肿瘤、癌症、急性肾损伤等多种疾病当中。脊髓损伤(spinal cord injury, SCI) 是一种严重的创伤性神经系统疾病,具有高发病率、高死亡率、高致残率的特点。目前,脊髓损伤的具体发生机制及高效治疗方法仍在探索当中,这也是亟待解决的世界性难题。研究表明,脊髓损伤后调控神经细胞的程序性死亡是治疗SCI的重点。然而,对于铁死亡参与脊髓损伤的分子生物学机制尚缺乏系统和深入的认识。收集和整理了近几年国内外有关脊髓损伤后铁死亡方面的相关文献,针对铁死亡参与脊髓损伤的调控机制和研究进展进行了综述,以期为治疗脊髓损伤带来新的思路。     

脂质代谢调节肿瘤细胞铁死亡研究进展

铁死亡是一类以铁离子依赖性、脂质过氧化、线粒体退化、膜密度增加为主要特点的细胞死亡。相较于正常细胞,铁死亡更易发生于铁离子浓度高、脂质代谢异常的肿瘤细胞中,因此铁死亡相关药物对于人淋巴瘤、肾癌、纤维肉瘤等肿瘤具有较好的治疗效果。现简要介绍铁死亡相关发生机制,详细阐述脂质代谢相关基因对铁死亡的调控机理,以期加深对铁死亡以及脂质代谢的认识,为靶向铁死亡治疗肿瘤打下理论基础。     

线粒体在铁死亡中的形态特征和作用

铁死亡是铁依赖性的脂质过氧化作用驱动的一种独特的细胞死亡方式。与细胞凋亡、自噬性程序性细胞死亡和细胞焦亡等细胞死亡方式不同，铁死亡的主要特征是线粒体形态的改变，包括线粒体膜变得致密并伴随体积变小，以及外膜破裂和线粒体嵴的减少或消失。线粒体作为细胞代谢的核心，是铁代谢、脂质代谢和能量代谢中的重要细胞器。但是，线粒体如何参与铁死亡并在其进程中发挥怎样的作用仍存在争议。本文综述了现有对铁死亡发生和防御机制的认识，并且对线粒体在铁死亡进程中的促进和抑制作用进行了描述和分析，包括线粒体三羧酸循环和糖酵解、线粒体活性氧、线粒体脂质代谢对铁死亡的积极驱动过程，以及通过线粒体铁蛋白、线粒体二氢乳酸脱氢酶等分子对线粒体脂质过氧化物解毒并抑制铁死亡的作用机制。最后补充说明了其他涉及铁死亡的线粒体分子调控机制。本文通过综述线粒体在铁死亡进程中的最新研究进展，旨在对深入了解铁死亡中线粒体的功能及其对铁死亡发生发展的作用机制，为细胞生物学基础研究及临床相关疾病的研究提供理论依据和参考。     

癌症中与脂质过氧化相关的铁死亡抑制机制

铁死亡(ferroptosis)是近年来发现的一种细胞死亡方式，以铁依赖和脂质过氧化(lipid peroxidation)为特点，有别于凋亡等其他细胞程序性死亡。诱导或促进细胞铁死亡也成为很有前景的肿瘤治疗方向。但在一些肿瘤中，癌细胞对铁死亡的敏感性下降，甚至顽固性抵抗死亡；除此之外，临床前实验中耐铁死亡诱导剂癌细胞的出现也引起隐忧。因此，明确肿瘤细胞抵抗铁死亡的机制，探索可能的靶向策略、削弱其对铁死亡的耐受程度，可以为肿瘤治疗提供帮助。铁死亡是在不同因素作用下，由活性氧产生、脂质过氧化、质膜受损和细胞死亡等系列事件组成的过程。其中，细胞质膜的脂质过氧化是铁死亡执行过程的核心阶段，对质膜的完整性、细胞存亡发挥决定性作用。本文将聚焦于这一关键事件，介绍其发生发展过程及其导致细胞死亡的可能机制，从膜磷脂组成、氧化级联反应、脂质过氧化物的清除和受损质膜的修复等方面，汇总近年来关于肿瘤细胞抑制脂质过氧化和抵抗铁死亡的研究进展，以及这些研究成果为提高肿瘤治疗效果提供的思路，为拓展铁死亡敏感性肿瘤的药物治疗、寻求铁死亡耐受肿瘤的药物治疗方案提供线索。     

肿瘤细胞死亡的一种新形式——铁死亡

铁死亡是近年来发现的一种程序性细胞死亡新形式,其主要特征是在发生于线粒体内的铁依赖性脂质过氧化物损伤诱导的细胞死亡。铁死亡细胞在形态、蛋白质及基因水平的变化均不同于细胞凋亡、坏死和自噬。2012年,铁死亡概念首次被提出后,铁死亡逐渐成为科学研究的热点。Erastin以及RSL3是铁死亡的诱导剂,谷胱甘肽过氧化物酶4（glutathione peroxidase 4,GPX4）是铁死亡的关键调节点,GPX4的表达量减少或活性降低均可诱导铁死亡的发生。胱氨酸-谷氨酸逆向转运蛋白（system Xc^-）可将细胞内的谷氨酸排出,同时将细胞外胱氨酸转运入细胞内,促进细胞内谷胱甘肽的合成,维持GPX4酶的活性。新近的研究表明,p62-keap1-Nrf2、P53-SAT1-ALOX15是铁死亡的关键调控通路,p53、BECN1以及BAP1是铁死亡的关键调节因子。Erastin以及RSL3可以选择性杀死RAS突变的肿瘤细胞,且越来越多的研究也证明,诱导肿瘤细胞铁死亡在免疫治疗以及逆转耐药方面均有着重要作用。因此,调控肿瘤细胞铁死亡很可能成为治疗肿瘤的新手段。本文就诱导肿瘤细胞铁死亡的机制及其进展作一综述。     

肿瘤细胞死亡的一种新形式——铁死亡

铁死亡是近年来发现的一种程序性细胞死亡新形式,其主要特征是在发生于线粒体内的铁依赖性脂质过氧化物损伤诱导的细胞死亡。铁死亡细胞在形态、蛋白质及基因水平的变化均不同于细胞凋亡、坏死和自噬。2012年,铁死亡概念首次被提出后,铁死亡逐渐成为科学研究的热点。Erastin以及RSL3是铁死亡的诱导剂,谷胱甘肽过氧化物酶4（glutathione peroxidase 4,GPX4）是铁死亡的关键调节点,GPX4的表达量减少或活性降低均可诱导铁死亡的发生。胱氨酸-谷氨酸逆向转运蛋白（system Xc^-）可将细胞内的谷氨酸排出,同时将细胞外胱氨酸转运入细胞内,促进细胞内谷胱甘肽的合成,维持GPX4酶的活性。新近的研究表明,p62-keap1-Nrf2、P53-SAT1-ALOX15是铁死亡的关键调控通路,p53、BECN1以及BAP1是铁死亡的关键调节因子。Erastin以及RSL3可以选择性杀死RAS突变的肿瘤细胞,且越来越多的研究也证明,诱导肿瘤细胞铁死亡在免疫治疗以及逆转耐药方面均有着重要作用。因此,调控肿瘤细胞铁死亡很可能成为治疗肿瘤的新手段。本文就诱导肿瘤细胞铁死亡的机制及其进展作一综述。     

铁死亡机制与脑缺血再灌注损伤及中医药干预进展

缺血性中风是一种由大脑局部血流中断引起的脑血管疾病。缺血侧脑组织的快速有效再生是治疗缺血性中风的关键措施，但在再生和复流过程中存在再灌注损伤的风险。脑缺血再灌注损伤(cerebral ischemia-reperfusion injury, CIRI)作用机制复杂，其过程涉及多种病理环节及信号通路。铁死亡(ferroptosis)是近年来被广泛关注的新型非凋亡性细胞死亡形式，脂质过氧化与铁超载是铁死亡的重要环节，而线粒体铁蛋白可能在铁死亡过程中起到保护作用。中医药具有多靶点、多途径的优势，以中医药干预铁死亡可能是未来治疗CIRI的新方向。本文简要综述了铁死亡的特点及发生机制，探讨中医药干预细胞铁死亡的研究现状，为进一步提升缺血性脑卒中的中医疗效提供参考。     

胞红蛋白在调控细胞铁死亡中的作用

近年来,以细胞内氧化还原平衡失调为重要诱因,具有铁依赖性和以脂质过氧化物堆积引起细胞膜损伤为主要特征的细胞铁死亡备受关注。越来越多的研究表明,细胞铁死亡在疾病发生及防治方面具有重要作用。胞红蛋白(cytoglobin,CYGB),又名星状细胞激活蛋白 (stellate cell activating protein, STAP),是一种珠蛋白,不仅能可逆地结合氧分子,储存和传递氧气,同时在其氨基酸序列中含2个半胱氨酸残基,可形成分子内部的二硫键,在感受细胞内氧化还原状态变动时,改变自身空间结构,引起生物活性及下游信号通路的变化。同时,CYGB还具有一氧化氮双加氧酶活性,能够清除过量一氧化氮与活性氧物质超氧阴离子反应生成的有毒ONOO^-,防止其对线粒体功能的破坏。而细胞内活氧物质和线粒体是影响细胞铁死亡的重要因素。因此,本综述主要围绕CYGB清除活性氧物质及调控一氧化氮代谢等的作用机制,并结合我们最近有关CYGB通过p53-YAP1轴调控细胞内脂质代谢的研究进行阐述,提出CYGB通过参与细胞铁死亡调控来行使功能,为心血管功能,肝纤维化及癌症发生等相关疾病的预防和治疗提供重要的理论依据。     

铁死亡在呼吸系统疾病中的研究进展及应用

铁死亡(ferroptosis)是一种新发现的细胞死亡调控方式,依赖于铁和活性氧簇,主要特征是细胞内脂质过氧化物堆积。与其他细胞死亡方式相比,铁死亡在形态、生物化学、遗传学等方面有自身的特点。铁死亡的发生机制与非酶促反应或者酶促反应触发铁催化的脂质过氧化物堆积有关。近年来的研究显示铁死亡与血液系统、心脑血管、肝肾系统等多种疾病相关,然而在呼吸系统疾病中的研究相对较少。本文就铁死亡的定义、机制、诱导剂、病理生理状态下的铁死亡以及铁死亡在呼吸系统疾病中的相关研究展开综述,以期为呼吸系统疾病的临床防治提供新思路、新靶点。     

天然产物通过诱导铁死亡改善肝纤维化的研究进展

肝纤维化是多种慢性肝病发展为肝硬化和肝癌所必须经历的共同病理过程,在其发生、发展过程中受到多种细胞因子以及信号通路的调控。铁死亡是由铁过载、氧化还原稳态紊乱和脂质过氧化增加引起的一种新的细胞死亡调控模式,与肝纤维化密切相关。诱导肝星状细胞发生铁死亡可能是肝纤维化治疗的潜在靶标。许多天然产物可以诱导肝星状细胞发生铁死亡进而抑制肝纤维化的进展,因此越来越受到关注。然而,关于天然产物通过铁死亡途径调节肝纤维化的综述文章却相对较少。该文简述了天然产物通过铁死亡调控影响肝纤维化的干预机制及应用,重点探讨铁死亡与肝纤维化的关系,以及天然产物靶向铁死亡对肝纤维化的调控作用,旨在为天然产物治疗代谢性疾病和肝脏疾病的发展提供新的理论依据,也为将来的药物制取提供更多的备选策略。     

铁死亡在急性胰腺炎中的研究进展

铁死亡是一种铁依赖性的新型细胞程序性死亡方式,已被证明与急性胰腺炎(acute pancreatitis,AP)的发生发展密切相关。通过调控铁离子代谢、活性氧堆积、谷胱甘肽过氧化物酶4以及核转录因子2/血红素氧合酶1与晚期糖基化终产物特异性受体/核转录因子-κB通路的表达,可抑制铁死亡发生,从而预防改善AP。AP是一种常见的消化系统急性病症,10%~20%可发展为重症急性胰腺炎(severe acute pancreatitis,SAP),SAP常合并其他器官(肠黏膜、肝、肺、肾等)损伤。目前,AP尚无明确的发病机制,缺乏有效的治疗方案。本文归纳出铁死亡在AP中的作用机制,及其对SAP引发相关器官(肝、肺、肾、肠黏膜)损伤的影响,以期为疾病的发生机制和预防治疗提供新见解。     

Nrf2调控的铁死亡途径在非酒精性脂肪性肝病防治中的作用机制

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是发病率很高的慢性肝病类型,与肥胖、糖尿病、高脂血症等代谢综合征密切相关,是当前重要的公共健康问题之一。其具体的发病机制尚不清楚。目前有研究认为铁死亡参与了NAFLD的发生与发展,铁死亡是一种新型程序性细胞死亡。核因子E2相关因子2 (Nrf2)是调控铁死亡过程中的重要核因子,对铁死亡过程中抗氧化、铁代谢以及脂质过氧化途径起到调控作用,并且已被报道可能通过抑制铁死亡改善NAFLD。本文通过对铁死亡与NAFLD的关系研究进行梳理,探究Nrf2调控铁死亡改善NAFLD的可能机制。最后,对存在的问题进行分析并提出未来研究展望。     

铁死亡与脑卒中的神经损伤

铁死亡是近年来新发现的一种可调控性细胞死亡形式。与凋亡或坏死等细胞死亡方式不同,铁死亡主要特征是铁依赖的脂质过氧化诱导细胞死亡。铁、脂质和氨基酸代谢是调控铁死亡的主要途径,这个过程能被谷胱甘肽过氧化物酶4 (GPX4)和铁死亡抑制蛋白1 (FSP1)拮抗。铁死亡参与神经系统疾病、癌症等多种疾病的发生和发展过程。近年来研究揭示,铁死亡在脑卒中时能被诱导并加重脑损伤,铁死亡的抑制剂可以减轻脑卒中损伤,铁死亡成为脑卒中干预的潜在靶点。目前研究发现,干预铁死亡能改善脑卒中损伤,并且出血性和缺血性脑卒中铁死亡的发生机制存在异同:相同点是都通过增加细胞内Fe~(2+)与脂质过氧化物的含量诱导铁死亡的发生,不同点是,出血性和缺血性脑卒中时与铁死亡有关的关键通路变化不同,Fe~(2+)与脂质过氧化物含量增多的机制不同。目前,对于在脑卒中时铁死亡的研究更多的是侧重于铁死亡的关键通路,在调控机制方面仍有待进一步探究。在此,本文系统地回顾了目前关于铁死亡在脑卒中方面作用的文献,阐述当前铁死亡的发生机制,总结脑卒中时铁死亡相关的研究发现,为铁死亡在脑卒中治疗方法的应用方面提供新的思路。     

自噬和铁死亡的相互联系

自噬是一个保守的细胞内降解系统,在细胞死亡中起着双重作用,可以为细胞在营养缺乏条件下提供一些必要的营养物质促进细胞存活,但是自噬过度发生会导致细胞内一些正常组分被降解从而加速细胞死亡。铁死亡是一种新的细胞死亡调控形式,主要依赖于铁的积累和脂质过氧化。铁死亡在细胞形态、生物化学特征和所涉及的调控因子上都与自噬以及其他类型的细胞死亡方式不同。然而,最近的研究表明,铁死亡的发生依赖于自噬,并且许多铁死亡调节因子被认为是潜在的自噬调节因子。该文主要对自噬和铁死亡相互联系的分子机制进行综述。     

铁死亡调控机制与肿瘤发生与治疗的研究进展

铁死亡是一种不同于凋亡与坏死的新细胞死亡方式,它与铁代谢及氧化损伤具有高度相关性,并以胞质和脂质的活性氧明显增多、线粒体体积变小以及膜密度增厚为死亡标志。近来研究者发现铁死亡在许多疾病中发挥着重要的作用。本文通过对铁死亡及其机制的总结分析,阐明铁死亡及其机制在肿瘤发生与治疗中相关研究和最新进展。     

铁死亡相关机制及其在肾脏相关疾病中的研究进展

铁死亡是近年来新发现的一种铁依赖的区别于细胞凋亡、坏死、焦亡的程序性细胞死亡方式,其主要特点为铁离子累积与脂质过氧化的发生.研究表明,铁死亡在急性肾损伤、肾癌等肾脏相关疾病中起重要作用,但其确切机制尚未被完全揭示.随着铁死亡相关机制研究的不断发展,铁死亡在肾脏相关疾病治疗方面表现出良好的应用前景.本文对铁死亡相关机制及...     

铁自噬与铁死亡及其相关疾病

铁是血红素、线粒体呼吸链复合体和各种生物酶的重要辅助因子,参与氧气运输、氧化还原反应和代谢物合成等生物过程。铁蛋白(ferritin)是一种铁存储蛋白质,通过储存和释放铁来维持机体内铁平衡。铁自噬(ferritinophagy)作为一种选择性自噬方式,介导铁蛋白降解释放游离铁,参与细胞内铁含量的调控。适度铁自噬维持细胞内铁含量稳定,但铁自噬过度会释放出大量游离铁。通过芬顿 (Fenton)反应催化产生大量的活性氧(reactive oxygen species, ROS),发生脂质过氧化造成细胞受损。因此,铁自噬在维持细胞生理性铁稳态中发挥至关重要的作用。核受体共激活因子4 (nuclear receptor co-activator 4, NCOA4)被认为是铁自噬的关键调节因子,与铁蛋白靶向结合,并传递至溶酶体中降解释放游离铁,其介导的铁自噬构成了铁代谢的重要组成部分。最新研究表明,NCOA4受体内铁含量、自噬、溶酶体和低氧等因素的调控。NCOA4介导的铁蛋白降解与铁死亡(ferroptosis)有关。铁死亡是自噬性细胞死亡过程。铁自噬通过调节细胞铁稳态和细胞ROS生成,成为诱导铁死亡的上游机制,与贫血、神经退行性疾病、癌症、缺血/再灌注损伤与疾病的发生发展密切相关。本文针对NCOA4介导的铁自噬通路在铁死亡中的功能特征,探讨NCOA4在这些疾病中的作用,可能为相关疾病的治疗提供启示。     

调控性细胞死亡在肾脏缺血再灌注损伤中的研究进展

肾脏上皮细胞死亡是肾脏缺血再灌注损伤引起的一种明显的病理现象,而最新研究发现调控性细胞死亡在肾脏缺血再灌注损伤中发挥着重要作用。本文就程序性坏死、铁死亡和细胞焦亡等调控性细胞死亡的相关通路、调节剂和相互作用以及在肾脏缺血再灌注损伤中的作用进行综述,以期对肾脏缺血再灌注损伤的预防和治疗提供理论基础。