哺乳动物DNA连接酶在DNA双链断裂修复通路中的作用

保持基因组的完整性和稳定性对于生物体的存活是十分重要的。DNA损伤来源于多方面,主要包括内源性的生理因素（如细胞代谢产物、DNA复制错误、抗体类别转换等）和外源性因素（如UV照射、同位素辐射等）。基因组DNA一旦发生损伤,机体内的DNA损伤修复机制就会被激活。DNA被错误地修复会导致基因突变或者基因组的不稳定,包括染色体缺失、扩增以及转位,最终这些突变的细胞可能会转化为癌细胞,进而引起肿瘤的发生。     

泛素化修饰在减数分裂重组修复中的作用

程序性和非程序性DNA双链断裂起始于生理条件下的需求(如减数分裂重组)和外界的刺激(如离子辐射等).DNA的双链断裂会严重影响基因组的稳定性,因而需要恰当的处理并以一种可调控的方式加以修复.近期研究表明,蛋白质的泛素化修饰在DNA损伤反应以及减数分裂重组修复过程中发挥了重要作用.本文拟综述参与在同源重组依赖的DNA双链断裂修复过程中与泛素化相关的蛋白质以及一些蛋白质复合体在此过程中的作用及功能.     

环境胁迫诱导的细胞适应性突变

细胞具有普遍的突变和进化能力, 如病原菌的抗药性、工业菌株的适应性和人体细胞的癌变等, 但是细胞的适应性突变是如何产生的呢？通过非致死性突变分析模型的建立与应用, 产生了新的适应性进化观点, 即环境胁迫诱导细胞适应性突变。这种环境诱导的细胞突变过程涉及多方面的生理调控, 包括细胞内毒性物质(如氧活性物质)积累并造成DNA损伤、DNA错配修复的活性受到抑制、胞内RpoS反应和SOS反应被激活等。这些反应使胞内高保真的DNA复制状态转变为低保真的DNA修复状态, 提高胞内突变率和重组活性。此外, 基因转录影响基因组的不稳定, 容易产生DNA损伤, 并造成局部的高突变率, 即形成了转录偶联的DNA修复与突变为基础的适应性突变观点。文章围绕环境胁迫诱导细胞突变率增加和转录偶联的DNA修复与突变这两种适应性突变分子机制, 阐述其相关的研究进展, 以期更好地理解环境条件诱导细胞发生适应性突变的过程。     

重离子辐照酿酒酵母DNA损伤修复途径研究进展

重离子辐照通过直接和间接作用导致生物体DNA产生损伤,包括DNA的链断裂、碱基的插入或丢失以及氧化损伤等.DNA损伤直接影响复制、转录和蛋白质合成,同时还是突变的重要原因,因此,DNA损伤修复系统尤为重要.在酿酒酵母中,这些损伤主要是通过同源重组修复(homologous recombination repair,HRR)、碱基错配修复(mismatch repair,MMR)和碱基切除修复(base excision repair,BER)等途径来修复的.作为真核生物研究的模式生物,对于酿酒酵母DNA损伤修复的HRR、MMR和BER途径研究颇多,也不断有一些新的成果出现,特别是对于相关途径的完善和相关蛋白的深化更是研究热点,在此对近年来有关重离子辐照酿酒酵母DNA损伤修复途径方面的研究做一综述.     

序言

<正>基因组不稳定是人体衰老、细胞癌变及其他一些疾病发生的根本原因之一。DNA代谢异常和DNA损伤应答缺陷是导致基因组不稳定的两个主要原因。DNA代谢包括DNA复制、重组和修复,它们是细胞最基本的生命活动。同时,通过亿万年的进化,细胞已进化出一套严格的DNA复制应急及损伤应答调控系统,以维持DNA序列及基因组信息的完整性。因此,阐明DNA代谢与DNA损伤应答的分子机制,不仅有重大的理论意义,也有     

极端嗜热古菌8oxoG DNA糖苷酶的研究进展

7,8二氢-8-氧鸟嘌呤(7,8-dihydro-8-oxoguanine,8oxoG)是一种常见的DNA损伤碱基.由于8oxoG能够与腺嘌呤配对,在DNA中的8oxoG被修复之前进行复制,DNA将会产生GC→TA的突变,从而造成基因组的不稳定.目前,碱基切除修复(Base excision repair,BER)是修...     

聚腺苷二磷酸-核糖聚合酶1功能与其抑制剂的作用及耐药机制

聚腺苷二磷酸-核糖聚合酶1(poly ADP-ribose polymerase-1,PARP1)是细胞中重要的修饰酶,其最广为人知的作用是通过自身PAR修饰,募集以XRCC1为首的多种DNA损伤修复效应蛋白质,参与DNA单、双链损伤修复。PARP1还能通过促进复制叉停滞与核小体解聚,为DNA损伤修复提供有利条件,维持基因组稳定性。近年来,除DNA损伤修复方面的作用,还发现PARP1能影响细胞凋亡、自噬与炎症通路,与神经退行性疾病的发生发展密切相关。而PARP抑制剂(PARP inhibitor,PARPi)是一种靶向PARP1,与细胞同源重组(homologous recombination,HR)缺陷表型共同作用,产生合成致死效应的抗肿瘤药物。该药物可捕获PARP1并抑制其活性,一方面直接干扰PARP1参与的DNA损伤修复通路,另一方面也抑制了PARP1介导的DNA损伤修复通路选择和复制叉停滞,使细胞基因组不稳定。然而,在临床治疗中常发现肿瘤细胞对PARPi不敏感。肿瘤细胞对PARPi耐药与自身基因突变高度相关,这些基因分别作用于细胞HR修复途径、PARP1循环途径、复制叉稳定性和药物主动外排等方面,在耐药肿瘤患者中确定具体的突变位点,将为临床治疗提供帮助。本文旨在对PARP1的功能作一综述,并重点介绍PARPi的作用机制和与肿瘤耐药相关的突变基因及其耐药机制,以期加深对细胞中PARP1介导的DNA损伤修复通路的认识,并为将来的临床治疗提供新思路。     

DNA错配修复与癌症的发生及治疗

DNA错配修复是细胞复制后的一种修复机制,具有维持DNA复制保真度,控制基因变异的作用。DNA错配修复缺陷使整个基因组不稳定,最终会导致肿瘤和癌症的发生。DNA错配修复系统不仅通过矫正在DNA重组和复制过程中产生的碱基错配而保持基因组的稳定,而且通过诱导DNA损伤细胞的凋亡而消除由突变细胞生长形成的癌变。错配修复缺陷细胞的抗药性也引起了癌症化疗研究方面的关注。大多数情况下,错配修复健全型细胞对肿瘤化疗药物敏感,而错配修复缺陷细胞却有较高的抗性。DNA错配修复系统通过修复和诱导细胞凋亡维护基因组稳定的功能,显示了错配修复途径在癌症生物学和分子医学中的重要性。     

用病毒探针研究紫外线诱导的DNA损伤的致死效应

紫外线(254nm)能诱导一系列DNA损伤。嘧啶二聚体是至今所知的主要损伤产物。然而,由于细胞基因组结构和复制方式的复杂性以及DNA损伤修复途径的多样性,定量地研究特定DNA损伤的生物学效应是困难的。微小病毒是一种良好的探针,因它们有特有的基因组结构和复制方式,它们已被成功地用于探测细胞的诱发性易错修复功能和突变过程。在此项研究中,自主性微小病毒     

BRCA1与DNA损伤修复调控网络

DNA损伤应答机制的存在有助于机体基因组稳定性的维持. BRCA1是一种重要的肿瘤抑制基因,它在DNA损伤应答中发挥了重要的作用. BRCA1可以与BARD1结合形成稳定的异源二聚体,作为BRCA1复合体蛋白组分的核心参与了DNA损伤信号传递、同源重组修复、DNA复制、细胞周期等多途径的调控.本文主要对BRCA1功能及其参与DNA损伤应答网络调控展开阐述,并总结了利用PARP抑制剂针对BRCA1突变肿瘤进行治疗产生耐药性的多种机制.     

乳腺癌易感蛋白1在DNA损伤修复中的作用

人类乳腺癌易感基因1(breast cancer susceptibility gene 1,BRCA1)首先是在乳腺癌家族中发现的,是具有遗传倾向的乳腺癌和卵巢癌易感基因,其基因的突变与家族性乳腺癌及卵巢癌的发生有密切联系。BRCA1是一种抑癌基因,其基因产物可以参与维持基因组稳定性的多条细胞信号通路,例如DNA损伤诱导的细胞周期调控、DNA损伤修复、基因转录调节、细胞凋亡、泛素化等重要的细胞活动。本文就近几年来BRCA1在DNA损伤修复中的作用的研究进展作一综述,包括DNA损伤诱导的细胞周期检查点的激活和DNA损伤修复两方面。     

分枝杆菌非典型错配修复及其在抗生素耐药中的研究进展

错配修复(mismatch repair, MMR)是生物体DNA复制后的一种常见修复系统，对于维持基因组稳定性至关重要，其关键步骤由MutS和MutL蛋白家族的成员执行，尽管这种修复途径十分重要，但在许多古菌和放线菌基因组中并不存在MutS或MutL的同源蛋白。这类细菌(例如分枝杆菌等)采用另一种非典型的MMR途径，由核酸内切酶EndoMS/NucS发挥关键作用，与典型MMR蛋白(MutS/MutL)相比没有结构同源性。EndoMS/NucS介导的非典型错配修复在分枝杆菌DNA修复、突变和同源重组以及抗生素耐药等方面发挥重要作用。本文通过对比典型MMR途径和非典型MMR途径，深入阐述了分枝杆菌EndoMS/NucS介导的非典型MMR途径及其最新进展，以期为分枝杆菌错配修复分子机制带来新见解以及对分枝杆菌抗生素治疗提供研究线索。     

关于DNA复制的引物和DNA聚合酶

DNA复制是由DNA聚合酶催化的,反应需要四种脱氧核苷三磷酸和引物-模板;在引物的3′-羟基上,按模板的指令逐个添加脱氧核苷酸,生成碱基序列与模板互补的新DNA。复制时,DNA双链先打开,形成复制叉,随着复制叉的移动完成复制过程。双链DNA的复制是半不连续的,即先导链是连续合成滞后链则为不连续合成;后者先生成若干短片段(冈崎片段),再连在一起。 DNA复制在基因组的加倍、DNA重组以及修复DNA所受损伤等方面都对生命有决定性的作用。     

MRN复合物的结构及功能研究进展

MRN复合物包括MRE11、NBS1、RAD50,此复合物中的MRE11或NBS1缺失或突变会导致人的共济失调一毛细血管扩张样疾病、Nijmegen断裂综合征。MRN复合物在DNA双链损伤修复、同源重组、非同源重组、端粒长度维持、细胞检验点激活、保证DNA复制的顺利进行,以及维持基因组的稳定性等方面都起到了重要的作用。从以上几个方面简要综述MRN复合物的研究进展。     

HeLa细胞中hR24L基因的表达、DNA损伤修复、G2/M阻滞与电离辐射之间的关系(简报)

DNA是生命活动中最重要的遗传物质,保持其分子结构的完整性对于细胞至关重要,因此研究DNA损伤修复是生命科学的重要课题之一。基因组比较简单,易于操作的单细胞真核生物酵母遂成为研究DNA损伤修复的重要材料。对紫外线或电离辐射敏感的酵母突变株称为rad突变株。酵母细胞的基因组中有近30个遗传位点与辐射抗性有关。根据单突变和双突变的敏感特征所得出的上位关系可将其分为3个上位显性组:RAD3组,该组成员参与核苷酸的切除修复,其突变株对紫外线敏感;     

跨损伤合成的DNA聚合酶——一类新的DNA聚合酶

细胞虽然拥有多种修复途径,但有些DNA损伤仍不可避免地会逃避修复而在基因组上保留下来,细胞跨损伤DNA合成的分子机制一直是DNA修复中主要的未解决问题之一.最近通过对一类结构相关性UmuC/DinB蛋白质超家族成员的研究发现它们具有DNA聚合酶功能.这类新发现的DNA聚合酶不同于经典的复制性DNA聚合酶,它们能以易误/突变(error-prone/mutagenic)或无误(error-free)方式进行跨损伤(translesion)DNA合成,并且从细菌到人在进化上功能保守.     

组蛋白H3K36甲基化修饰在DNA损伤修复中的作用

维持基因组的稳定性是保证生命活动正常进行的必要条件。内部或外界的刺激会造成DNA的损伤,引起基因组的不稳定,导致细胞死亡甚至肿瘤发生。DNA为基础的核小体上的组蛋白可以发生多种翻译后修饰,其中组蛋白H3第36位上的赖氨酸(H3K36)的甲基化修饰在抑制非正常转录起始、抑制组蛋白交换、调控RNA可变剪切中发挥重要作用。近几年来,多项研究结果也表明,H3K36修饰在双链断裂和错配修复等DNA损伤修复活动中也发挥了调控作用。因此,了解H3K36甲基化在DNA损伤修复中的作用,可为相关疾病的研究与治疗提供理论基础。     

大肠杆菌细胞DNA复制、修复和重组途径的衔接

以大肠杆菌为例围绕相关领域的研究动态进行分析和总结.DNA复制、损伤修复和重组过程的相互作用关系研究是当今生命科学研究的前沿和热点之一.越来越多的研究表明,在分子水平上,DNA复制、损伤修复和重组过程既彼此独立,又相互依存.上述途径可以通过许多关键蛋白质之间的相互作用加以协调和整合,并籍此使遗传物质DNA得到有效的维护和忠实的传递.需要指出的是,基于许多细胞内关键蛋白及其功能在生物界中普遍保守性的事实,相信来自大肠杆菌有关DNA复制、修复和重组之间的研究成果也会对相关真核生物的研究提供借鉴.     

RNA聚合酶监视的DNA修复机制

生物体在正常生命过程中面临内/外因来源的DNA损伤,DNA损伤不仅影响基因正确复制,也阻碍其正常转录.为避免DNA损伤带来的灾难性后果,生物体进化出一整套修复机制,以保证复制和转录的正确性、基因组的完整性和遗传的稳定性.本文重点综述了RNA聚合酶监视(RNA polymerase-surveilled,RNAP-S)的DNA修复机制.首先从RNA聚合酶(RNA polymerase,RNAP)的结构出发介绍了RNAP对DNA损伤的感知机制;其次讨论了滞留RNAP的回溯、与其模板DNA的解离以及后续修复机制的启动,真核细胞科凯恩综合征B蛋白(Cockayne syndrome protein B,CSB)及其泛素化和8-氧代鸟嘌呤DNA糖基化酶1 (8-oxoguanine DNA glycosylase1,OGG1)介导的RNAP-S修复;最后探讨了RNAP-S损伤修复的生物学意义并展望其前景.     

DNA修复——基因组稳定性护卫机制的原创与发现之旅

基因组DNA是遗传的物质基础,编码的信息指导生物种系的复制延续、生命体的生长发育和代谢活动。无论是在外环境因素的应激压力下还是处于正常状态,DNA损伤时刻在发生,由此,DNA损伤修复作为重要的细胞内在机制,在维护基因组稳定性、降低癌症等人类系列重大疾病风险中发挥了不可替代作用。三位科学家汤姆·林达尔(Tomas Lindahl)、阿齐兹·桑贾尔（Aziz Sancar）、保罗·莫德里奇（Paul Modrich）因发现和揭示DNA修复及其机制的杰出贡献,获得2015年诺贝尔化学奖。本文综述了三位获奖者分别在DNA损伤的碱基切除修复、核苷酸切除修复和错配修复研究中的原创发现,以及相应的修复通路机制的描绘。此3种修复通路,主要是针对紫外线和化学物所致DNA的碱基损伤、嘧啶二聚体及加合物或者DNA复制过程中发生的碱基错误配对的修复。恰巧,2015年拉斯克基础医学研究奖授予的两位科学家,也因他们揭示了DNA损伤应答现象和机制研究的重大贡献而获奖,本文也呈现了获奖者的关键性科学发现。最后,简要展望了中国DNA损伤修复领域的发展。