亨廷顿舞蹈症发病机制的研究进展

亨廷顿舞蹈症是一种常染色体显性的神经退行性遗传病,由it-15基因外显子1发生CAG三核苷酸重复突变,引发其编码的亨廷顿蛋白多聚谷氨酰胺序列延长所致。突变亨廷顿蛋白导致大脑特定区域产生神经退行性病变的机制尚不明确。简要综述了亨廷顿舞蹈症发病机制的多种学说。     

斑马鱼模型在神经退行性疾病研究中的应用进展

随着老龄化社会的进程加快，神经退行性疾病发病率呈现逐年上升趋势。斑马鱼因拥有其他模式动物所不具备的优点，作为模式动物被广泛应用于医学和生命科学的各个研究领域。本文就近年来斑马鱼在常见的神经退行性疾病，如阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿舞蹈症、肌萎缩侧索硬化、脊髓性肌萎缩、遗传性痉挛性截瘫及其他神经系统相关疾病的研究应用进行综述。     

一种亨廷顿舞蹈症体外药物筛选细胞模型的建立

为建立以多聚谷氨酰胺（polyQ）为靶点的亨廷顿舞蹈症体外药物筛选细胞模型,以随机引物PCR法克隆了不同长度的 CAG片段,经序列测定正确后,分别融合到已经建立的氯霉素抗性融合蛋白表达系统pCAR中CAT的N端,重组质粒转化大肠杆菌,并在其中诱导表达,SDS-PAGE 和氯霉素抗性平板试验对目的蛋白可溶性与氯霉素活性进行测定。结果显示长度在40以上的polyQ为不溶性包涵体表达,表现为低水平的氯霉素抗性,40以下的polyQ则以可溶形式表达,表现为高水平氯霉素抗性,从而建立起能够模拟亨廷顿舞蹈症病理过程的体外细胞模型。通过检测模型细胞的氯霉素抗性,可以定性、定量地反映polyQ在体内的折叠状态和可溶性,故可以借助该模型对促溶药物或生物活性物质进行高通量筛选,为亨廷顿舞蹈症预防、诊断、治疗提供了新思路。     

《人类分子遗传学》：亨廷顿舞蹈症转基因猪模型问世

中国科学院广州生物医药与健康研究院研究员赖良学与美国爱默瑞大学教授李晓江合作,在南方医科大学教授顾为望协助下,采用转基因克隆技术成功获得了人类亨廷顿舞蹈症的转基因猪模型。转基因猪模型表现出亨廷顿舞蹈症的典型症状。研究成果于8月8日在国际权威杂志《人类分子遗传学》（Human Molecular Genetics）上发表。     

线粒体相关内质网膜在神经退行性疾病中的研究进展

线粒体相关内质网膜(mitochondria-associated endoplasmic reticulum membrane,MAM)是线粒体外膜和内质网膜之间紧密接触的特殊区域,参与调节Ca~(2+)稳态、脂质合成与转移、线粒体分裂和融合、内质网应激、自噬体形成、细胞凋亡以及炎性小体的形成等过程。近年来,越来越多的研究发现,MAM结构和功能异常与神经退行性疾病如阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化症和亨廷顿舞蹈症的发病机制密切相关。该文将对MAM的结构组成和功能,以及其在神经退行性疾病中的作用进行综述,为探索神经退行性疾病的药物治疗靶点提供理论依据。     

干细胞与神经退行性疾病

神经退行性疾病是一类以神经元退行性病变或凋亡, 从而导致个体行为异常乃至死亡为主要特征的疾病. 随着社会逐渐步入老龄化, 神经退行性疾病的发病率不断攀升, 而大多这类疾病诊断困难, 目前尚无有效的治疗措施. 干细胞研究的迅速发展, 为这类疾病的治疗提供了新的途径和可能. 目前多种干细胞在神经退行性疾病动物模型上的尝试已取得进展. 本文综述了胚胎干细胞、间充质干细胞、神经干细胞等在神经退行性疾病如帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、亨廷顿病、肌萎缩性侧索坏死等的治疗中的应用和进展.     

降解致病亨廷顿蛋白的新策略

靶向"不可成药靶点"已成为近年原创性药物开发的一个新方向,其中,通过降解致病蛋白是最具前景的方向,目前已有方法主要是PROTAC(proteolysis targeting chimera)等技术。复旦大学鲁伯埙、费义艳及丁澦合作研究团队的最新研究通过基于化合物芯片和前沿光学方法的筛选发现了特异性靶向自噬降低亨廷顿病致病蛋白的小分子化合物,并在小鼠神经元、亨廷顿病病人细胞以及亨廷顿病果蝇模型中得到验证。以上基于自噬小体绑定化合物(autophagosome tethering compounds, ATTEC)的药物研发原创概念有望为亨廷顿病和其他多种疾病的临床治疗提供了切入点。     

诱导多能干细胞及其在神经退行性疾病研究中的应用

用干细胞转录因子OCT4、SOX2、c-MYC和KLF4进行体细胞重编程产生具有胚胎干细胞特性的诱导多能干细胞(iPS细胞)是干细胞研究领域的突破性进展。近年来,iPS细胞的研究从产生方法、重编程机理及实际应用方面不断取得进展。由于iPS细胞的产生可取自体细胞,因而克服了胚胎干细胞应用的伦理学和免疫排斥等缺陷,为iPS细胞的临床应用开辟了广阔的前景。该文将对iPS细胞的产生方法、重编程机理及其在神经性退行性疾病的研究与应用进行文献综述,反映近几年iPS细胞最新研究成果,并阐述了用病人iPS细胞模型探讨帕金森氏病、老年性痴呆症、脊髓侧索硬化症、脊髓肌肉萎缩症及舞蹈症等5种常见神经性退行性疾病发病机理的研究现状。     

人类遗传病专题复习教学设计

本节复习课围绕"人类遗传病"这一核心概念,对一个患亨廷顿舞蹈症的家族案例进行分析,选择有效教学策略开展教学,充分调动学生的积极性,并将高中必修教材与选修教材中的相关知识构建成较为完整的知识框架。     

神经退行性疾病中线粒体动态变化研究进展

线粒体是真核细胞中最常见的细胞器,具有高度动态性,伴随持续性的融合、分裂和运输,其动态性不但影响线粒体的形态与数量,同时调控其定位与功能.线粒体也是维持神经元功能与生存的基础.线粒体动态异常出现在多种神经退行性疾病的早期,包括阿尔兹海默症、帕金森综合征、肌萎缩性脊髓侧索硬化症和亨廷顿舞蹈症等.本文就线粒体动态变化的分子机制进行了简述,分析了线粒体多态性与神经元功能的关联;详述了不同疾病中线粒体动态变化的特点,探讨了以调控线粒体动态为基础的新型治疗策略.     

中枢神经原位再生技术及其治疗前景

中枢神经再生长期以来一直是成年哺乳类动物大脑损伤或者发生退行性病变后悬而未决的世界性难题.在过去的数十年里,干细胞疗法在神经再生领域取得了一系列成果,同时也遇到了重大挑战.近些年兴起的中枢神经原位再生技术利用内源性的胶质细胞可以自我分裂再生的特点,通过表达神经转录因子或其他方法将胶质细胞原位转化为功能性神经元,避免了建立体外干细胞库的高成本和外源细胞移植的问题.本文总结了目前国内外运用体内胶质细胞进行原位神经再生的前沿进展,着重介绍了中枢神经原位再生技术在治疗重大脑疾病,包括脑卒中、阿尔茨海默症、帕金森病、亨廷顿舞蹈症以及视觉系统疾病和脊髓损伤等方面的潜在应用前景.虽然该技术还处在摇篮阶段,并且像任何新技术一样都有它自身的局限性,但是本团队在灵长类脑卒中模型上已经证明了中枢神经原位再生的可行性,为将来进一步的临床研究开辟了一条新途径.     

动物模型在神经退行性疾病中的应用

神经退行性疾病的主要临床症状表现为记忆丧失、认知障碍、运动能力丧失和感觉缺失等。随着人口老龄化的加剧,神经退行性疾病的发病率也逐渐上升。目前,人们对这类疾病的认知尚浅,因此,对应的治疗和干预方法也很紧缺。动物模型在神经退行性疾病中的广泛应用为我们提供了良好的实验材料,为研究发病机制及治疗方式提供了重要平台。该文总结了在阿尔兹海默症、帕金森症、亨廷顿病以及肌萎缩侧索硬化症这四种常见神经退行性疾病的相关研究中成功构建的动物模型,涉及动物包括秀丽隐杆线虫、黑腹果蝇、斑马鱼、啮齿类动物、小型猪和非人灵长类动物。     

靶向酸敏感离子通道的神经保护:酸毒性损伤机制的重新审视

生理水平的质子在生物体内分布广泛,具有重要的生理功能。在特定的病理条件下,正常的酸碱平衡被破坏,导致质子大量生成和累积,产生对机体有害的酸毒(acidotoxicity)。组织酸化是多种神经系统疾病(如缺血性中风、多发性硬化症以及亨廷顿舞蹈症等)的共同病理特征,也是致这些疾病神经损伤的原因之一。质子可直接激活酸敏感离子通道(acid-sensing ion channel,ASIC),介导组织酸化相关的生理和病理功能,例如,缺血性神经损伤。一直以来,ASIC引起酸毒性神经损伤被认为主要依赖于通道介导的细胞内钙离子升高。然而,本研究组新近的研究表明ASIC1a亚型通道能够通过激活受体相互作用蛋白1(receptor-interacting protein 1,RIP1),介导不依赖于通道离子通透功能的细胞程序性坏死。另外,亚细胞定位研究发现,除了在神经元膜表面,ASIC1a还可以定位在线粒体内膜上,通过调控线粒体通透性转变(mitochondrial permeability transition,MPT)过程,在缺血性神经损伤中发挥重要作用。这些进展使人们对于ASIC介导神经元死亡的机制有了新的认识。     

多巴胺神经系统显像分子探针研究

多巴胺神经系统在神经退行性疾病和精神紊乱中充当了主要角色,比如帕金森病、亨廷顿病、迟发性运动障碍、精神分裂症。以多巴胺能神经系统为靶点的PET显像可以了解多巴胺合成、受体密度和状态改变,为神经系统疾病的早期诊断、疗效监测、发病机制以及脑认知功能的研究等方面提供客观、科学的观察手段。本文综述了以多巴胺受体、多巴胺转运体及囊泡单胺转运体为靶点的PET显像剂的研究进展。     

Acta Neuropathologica:阿兹海默症、帕金森症与亨廷顿症的竟然具有如此相同之处!

正最近由芝加哥大学研究者们做出的一项研究结果发现了阿兹海默症、帕金森以及亨廷顿症三大疾病的共同之处:患者体内的异常蛋白质在进入脑细胞中后都会以相似的方式导致大脑的损伤。这一发现也许能够解释阿兹海默症、帕金森症、亨廷顿症以及其它神经退行性疾病破坏大脑功能的内在机制。此外,这一发现还提示我们用于治疗某种疾病的疗法或许对于其它疾病的治疗也     

《神经元》：研究找到预防亨廷顿舞蹈病方法

美国研究人员发表研究报告说，他们找到了预防亨廷顿舞蹈病的方法，并希望开发出能预防这一疾病的药物。     

亨廷顿舞蹈症中Hsp60丢失诱发线粒体功能障碍(英)

亨廷顿舞蹈症(Huntington’s disease, HD)是一种典型的神经退行性疾病,其中纹状体神经元的线粒体障碍是导致其神经退行的重要原因。前期研究表明亨廷顿蛋白突变体(mutant huntingtin, mtHtt)抑制线粒体未折叠蛋白反应(mitochondrial unfolded protein response, UPRmt)导致线粒体碎片化,但其潜在分子机制尚不明确。本研究结果表明,UPRmt标志物热休克蛋白60(heat shock protein 60, Hsp60)缺失可导致纹状体细胞线粒体碎片化。采用慢病毒敲低纹状体细胞中的Hsp60,结果显示,线粒体动力相关蛋白1(dynamin-related protein 1, Drp1)与线粒体结合增强、Drp1 616位丝氨酸磷酸化和Drp1寡聚体水平升高。突变型纹状体细胞中过表达Hsp60抑制了Drp1过度激活。此外,Hsp60下调诱导活性氧生成和线粒体膜电位丢失。以上结果提示,HD中Hsp60与线粒体功能调节密切相关。     

研究细胞凋亡的新模式生物——酵母

细胞凋亡是受到严格调控的细胞自杀过程,凋亡机制从酵母到动物细胞高度保守.酵母细胞的凋亡过程虽发现较晚,但研究进展迅速.多个证据表明,酵母确实能发生细胞凋亡且细胞凋亡机制具有较高的保守性.酵母已成功用于发现新的细胞凋亡因子.近来,酵母还用作亨丁顿舞蹈症、帕金森氏病等凋亡相关疾病的细胞模型,为治愈这些疾病提供思路和指导·综述了酵母作为凋亡研究模式生物的可行性和独特的优势,其应用前景、存在的瓶颈问题及可能的解决方案.利用酵母为模式生物研究细胞凋亡和疾病发生,将大大加快发现新凋亡因子的过程,同时酵母作为凋亡相关疾病模式生物具有广阔的发展空间.     

当前消化系统疾病的临床进展

本文通过对当前消化系统疾病的临床进展研究,分别从消化系肿瘤,小肠疾病和慢性肝病三个方面的进展进行总结阐述,旨在推动消化系统疾病的诊疗,为消化领域的医学研究提供参考借鉴。     

液-液相分离与神经系统退行性疾病

细胞区室化(compartmentation)有助于分隔不同的生化反应，使其相互不产生干扰。有膜细胞器是通过生物膜把细胞内不同的空间分隔，进而实现细胞区室化。研究发现，细胞区室化也会通过细胞中无膜细胞器实现，但核仁等无膜区室的形成机制一直未得到明确。“液-液相分离”(liquid-liquid phase separation, LLPS)机制的发现，为解开无膜区室的谜题提供了全新的思路。现在认为，多种蛋白质和RNA也是通过LLPS机制形成局部的高浓度冷凝物，发挥更强或独特的基因表达调控、细胞信号转导等功能。LLPS的形成主要依赖于蛋白质和/或核酸之间的多价态非共价键相互作用，主要包括由低复杂序列区域介导的相分离及由多个重复结构域间特异性作用介导的相分离。组分浓度、pH和翻译后修饰等条件均能改变分子多价相互作用的强度，从而调节相分离和相变过程。蛋白质相分离的失调与肌萎缩性侧索硬化症、阿尔茨海默病、亨廷顿舞蹈症和帕金森病等多种神经退行性疾病的发生有关。在这些退行性疾病中，已发现TDP-43、FUS、Ataxin-2、Tau蛋白等致病基因的突变，以及修饰会导致LLPS异常而形成病理特征性的...