聚腺苷二磷酸核糖基化研究的某些进展

聚腺苷二磷酸核糖基化研究的某些进展杨其伟，陈德风（南开大学分子生物学研究所天津３０００７１）聚腺苷二磷酸核糖基化［ｐｏｌｙ（ＡＤＰ－ｒｉｂｏｓｙｌ）ａｔｉｏｎ］是指生物体内在聚腺苷二磷酸核糖聚合酶［ｐｏｌｙ（ＡＤＰ－ｒｉｂｏｓｅ）ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ...     

腺苷二磷酸核糖基化作用及其机制

腺苷二磷酸核糖基化作用及其机制杨其伟,陈德风（南开大学分子生物学研究所,天津３０００７１）关键词腺苷二磷酸核糖基化作用腺苷二磷酸（ＡＤＰ）核糖基化作用是以ＮＡＤ作为修饰基团的供体,将ＡＤＰ核糖共价连接到受体蛋白上去的一种转译后的修饰过程。自从６０年代...     

聚腺苷二磷酸核糖基化作用与真核生物的基因表达与调控

聚腺苷二磷酸核糖基化作用与许多重要生命活动相关,本文着重介绍其在基因表达与调控中可能发挥的作用。聚腺苷二磷酸核糖基化作用可能通过调节染色质结构与功能或通过对RNA聚合酶及HMG、A24蛋白等的修饰作用来调节转录活动,并对转录物的加工也有一定影响;此外,该作用还与某些激素诱导的特异性基因表达有关,并且可能参与了增强子序列对基因表达的调节过程。     

二磷酸腺苷核糖多聚酶的研究进展

二磷酸腺苷核糖多聚酶[Poly（ADP-Ribose）Polymerase,PAPe]是一类具有重要生理功能的蛋白酶。PARP能催化二磷酸腺苷核糖多聚化反应。二磷酸腺苷核糖多聚化对DNA修复和基因组稳定性起着重要作用。但PARP的过激活与许多疾病的病理机制有关。介绍了PARP的结构和功能,PARP家族的同族体以及PARP在一些疾病病理机制中的作用。     

环化二磷酸腺苷核糖及其钙动员的功能

环化二磷酸腺苷核糖（cyclic ADP-ribose,cADPR）是烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD⁺)的代谢产物,是新近发现的一种细胞内第二信使．在许多哺乳类和无脊椎动物细胞中,cADPR能引起胞内钙库释放钙离子,其可能机制是：cADPR受体结合cADPR,通过Ryanodine受体或类Ryanodine受体介导的钙通道使cADPR敏感的钙库释放钙离子,此外,一条由一氧化氮（NO）、环化鸟苷酸（cGMP）和cADPR组成的细胞内信号转导途径可能存在于许多细胞中．     

聚腺苷二磷酸-核糖聚合酶1功能与其抑制剂的作用及耐药机制

聚腺苷二磷酸-核糖聚合酶1(poly ADP-ribose polymerase-1,PARP1)是细胞中重要的修饰酶,其最广为人知的作用是通过自身PAR修饰,募集以XRCC1为首的多种DNA损伤修复效应蛋白质,参与DNA单、双链损伤修复。PARP1还能通过促进复制叉停滞与核小体解聚,为DNA损伤修复提供有利条件,维持基因组稳定性。近年来,除DNA损伤修复方面的作用,还发现PARP1能影响细胞凋亡、自噬与炎症通路,与神经退行性疾病的发生发展密切相关。而PARP抑制剂(PARP inhibitor,PARPi)是一种靶向PARP1,与细胞同源重组(homologous recombination,HR)缺陷表型共同作用,产生合成致死效应的抗肿瘤药物。该药物可捕获PARP1并抑制其活性,一方面直接干扰PARP1参与的DNA损伤修复通路,另一方面也抑制了PARP1介导的DNA损伤修复通路选择和复制叉停滞,使细胞基因组不稳定。然而,在临床治疗中常发现肿瘤细胞对PARPi不敏感。肿瘤细胞对PARPi耐药与自身基因突变高度相关,这些基因分别作用于细胞HR修复途径、PARP1循环途径、复制叉稳定性和药物主动外排等方面,在耐药肿瘤患者中确定具体的突变位点,将为临床治疗提供帮助。本文旨在对PARP1的功能作一综述,并重点介绍PARPi的作用机制和与肿瘤耐药相关的突变基因及其耐药机制,以期加深对细胞中PARP1介导的DNA损伤修复通路的认识,并为将来的临床治疗提供新思路。     

聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂耐药性研究进展

聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制剂可选择性杀死同源重组功能缺陷的肿瘤细胞,而对正常细胞的危害较小,这是“合成致死”理论应用于临床的典型范例。尽管 PARP 抑制剂作为一种新型靶向药物,极具应用潜力,但其临床应用也面临诸多问题,其中耐药性的产生被认为是限制 PARP 抑制剂临床应用的重要原因之一。简介 PARP-1 的功能及 PARP-1 抑制剂研究进展,着重综述 PARP-1 抑制剂耐药的临床表现、可能的发生机制及逆转策略,为 PARP-1 抑制剂的临床合理应用提供参考。     

环化二磷酸腺苷核糖研究进展

环化二磷酸腺苷核糖（ｃＡＤＰＲ） 是细胞内的一种活性物质,可提高钙库膜上的ｒｙａｎｏｄｉｎｅ 受体活性,通过钙引起的钙释放（ｃａｌｃｉｕ ｍ ｉｎｄｕｃｅｄ ｃａｌｃｉｕ ｍ ｒｅｌｅａｓｅ ,ＣＩＣＲ） 机制释放Ｃａ２ ＋ ,进行信号转导。从植物到哺乳动物,许多种系的细胞对ｃＡＤＰＲ 敏感。在细胞内,ＡＤＰ 核糖环化酶催化ＮＡＤ＋ 生成ｃＡＤＰＲ,并受多种因素的调节。本文介绍了ｃＡＤＰＲ 的分子结构、生物合成及降解、功能等方面的进展。     

环化腺苷二磷酸核糖及其在不同细胞中的效应

环化腺苷二磷酸核糖(cyclicADP-ribose,cADPR)作为一种天然化合物可调节细胞内Ca2 的释放,其效应广泛存在于原生质、动物、植物乃至人类,被认为是一种新的胞内信使分子。腺苷二磷酸核糖环化酶和CD38具有双功能酶活性,既可催化生成cADPR,又可对其进行分解。在细胞内cADPR主要是通过ryanodine受体调节Ca2 的释放,而Ca2 又参与细胞的许多重要功能,因此cADPR信号途径的确立可为免疫调节、疾病的介入治疗以及新药研发等方面开辟广阔的研究领域。     

聚腺苷二磷酸核糖基聚合酶──在DNA损伤修复及程序性死亡中的作用

聚腺苷二磷酸核糖基聚合酶(poly (ADP-ribose) polyerase, PARP)是存在于多数真核细胞中的一个蛋白质翻译后修饰酶,它可催化组蛋白H₁等重要核蛋白及它自身的聚腺苷二磷酸核糖基化作用.细胞受到外界损伤因子作用时, DNA发生链断裂,PARP结合到DNA断裂口,其催化活性被激活,修饰受体蛋白,进而引发一系列级联反应.这种性质使PARP有可能作为细胞内的分子感受器和传感器,启动细胞内对损伤作出反应的信号传导机制,从而根据细胞受损程度决定细胞的命运：修复或是死亡．     

聚腺苷二磷酸-核糖聚合酶1与DNA双链断裂修复的相关性

DNA双链断裂(double strand breaks,DSBs)是细胞最严重的DNA损伤形式。细胞通过同源重组(homologous recombination,HR)和非同源末端连接(non-homologous end joining,NHEJ)途径修复DNA双链断裂损伤。聚腺苷二磷酸核糖基化(poly(ADP-ribosyl)ation,PARylation)是蛋白质翻译后修饰过程,这个过程由聚腺苷二磷酸 核糖聚合酶家族(poly(ADP-ribose)polymerases,PARPs)催化完成。PARP1作为PARPs家族最重要的成员,其在DNA损伤应答方面发挥重要作用。研究显示,PARP1在DSBs修复过程中发挥关键作用,参与DSBs的早期应答反应及其具体修复途径,可依据KU蛋白的存在与否发挥不同的特定作用。本文较全面地综述了PARP1在DNA双链断裂修复方面的潜在作用,将为临床疾病的诊治提供新的思路。     

环腺苷二磷酸核糖（cADPR）—一种新发现的胞内信使分子

环腺苷二磷酸核糖（ｃＡＤＰＲ）──一种新发现的胞内信使分子胡国渊,（中国科学院上海药物研究所新药研究国家重点实验室２０００３１）胡桦（上海医科大学临床医学系２０００３２）多种激素、递质和细胞膜表面对应的受体结合后能引起细胞内钙释放,从而使细胞内游离钙...     

细菌RNA聚腺苷酸化修饰及其调控机制与生理作用

聚腺苷酸化 (polyadenylation) 是指在底物RNA的3′-端加上一段聚腺苷酸残基的转录后修饰作用。1971年,第一次发现真核生物mRNA的3′-端存在多聚腺苷酸 (poly (A)) 尾,它保护mRNA免受核酸外切酶攻击,且对于转录终止、mRNA运输及翻译都起到重要作用,学者们一度将该现象认为是真核细胞mRNA的特征之一。时至今日,细菌RNA聚腺苷酸化现象的发现引起了学术界的高度重视,大量的研究结果不仅证明了该种修饰在细菌中普遍存在,而且发现其在细菌RNA的加工、降解及质量监控中扮演重要的角色;然而,与真核生物不同的是,在原核生物中该修饰倾向于使RNA去稳定化,即加速RNA的降解。本文综述了近年来细菌中RNA聚腺苷酸化修饰及其调控机制与生理作用的研究进展。     

基于小分子化合物库筛选协同多腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂杀伤卵巢癌细胞的药物

多腺苷二磷酸核糖聚合酶(poly(ADP-ribose) polymerase, PARP)抑制剂是一类靶向 DNA 修复缺陷癌细胞的新型药物。早期研究表明 PARP 抑制剂取得了令人满意的结果,然而药物治疗后出现的耐药机制尚未完全揭露。因此,有必要寻找更多的靶向药物与PARP 抑制剂联用,以达到杀伤肿瘤细胞的目的。本文基于379种小分子化合物和PARP抑制剂尼拉帕尼(Niraparib)的联合用药筛选,通过细胞增殖实验、克隆存活实验和免疫荧光染色等方法筛选潜在的具有协同PARP抑制剂杀伤卵巢癌细胞的药物。结果表明,其中有8种小分子化合物具有较好的联合用药效果,包括2种已经报道的与PARP抑制剂具有联用效果的小分子化合物STF-118804和Disulfiram。我们从中选取原肌球蛋白受体激酶 A (tropomyosin receptor kinase A,TrKA)的抑制剂GW441756,进行了多种肿瘤细胞的验证以及初步机制的探究。Niraparib和TrKA抑制剂的联合用药显著增加肿瘤细胞对PARP抑制剂的敏感性(P<0.05)。从机制上分析,联合用药组细胞内γH2AX foci的数目显著增加(P<0.05),说明TrKA抑制剂阻碍损伤后细胞的DNA损伤修复能力;同时,联合用药显著降低细胞内同源重组修复(homologous recombination repair,HRR)标志物RAD51 foci(P<0.05)的形成,说明TrKA抑制剂可能通过抑制细胞的HRR效率阻碍细胞的DNA损伤修复。本研究的结果提示,TrKA抑制剂可以作为一种与PARP抑制剂联用杀伤卵巢癌细胞的潜在药物。     

多聚二磷酸腺苷聚合酶1与动脉粥样硬化

心血管疾病已经成为发达国家威胁生命的主要疾病,而动脉粥样硬化是最常见的心血管疾病之一．近来研究发现,多聚二磷酸腺苷聚合酶1(PARP1)在动脉粥样硬化致病机理中起着重要的作用．PARP1为PARP家族中含量最丰富的核酶,担负着DNA缺口敏感酶的功能,具有双向作用．正常情况下,它参与DNA损伤的修复,但过量激活则消耗NAD⁺和ATP使细胞功能紊乱,最终坏死．一些疾病的细胞程序性死亡机制可能与此相关,这些疾病包括动脉粥样硬化、冠心病、糖尿病及相关的心血管功能紊乱．有趣的是,除DNA损伤激活PARP1外,最近又发现激酶、多胺、咖啡因代谢物、茶碱和四环素等也可以参与PARP1的调节,核因子(NF-κB)和细胞内Ca²⁺也参与PARP1的调节．本文总结了靶点PARP的生物功能和基本原理,动脉粥样硬化致病的可能机制以及PARP1对其调节的研究进展,将对动脉粥样硬化的研究提供有力帮助．     

精-甘-天冬-丝氨酸四肽对二磷酸腺苷诱导大鼠血小板活化的信号转导的影响

本工作在二磷酸腺苷（ＡＤＰ）活化的大鼠血小板上,观察精－甘－天冬－丝上肽（ＲＧＤＳ肽）对血小板聚集、蛋白磷酸化、蛋白激酶Ｃ和丝裂素活化蛋白激酶活性的影响。结果发现,５０μｍｏｌ／ＬＡＤＰ引起血小板聚集时,蛋白激酶Ｃ（ＰＫＣ０及丝裂经蛋白激酶（ＭＡＰＫ）活性增加,并引起９５和６６ｋＤ蛋白磷酸化。应用５０,１００和２００μｍｏｌ／ＬＲＧＤＳ肽与基共同孵育,呈浓度依赖地抑制ＡＤＰ引起的血小板聚集和对ＰＫ     

微胚乳玉米籽粒发育期间非胚部位（胚乳）中的腺苷二磷酸-葡萄糖焦磷酸化酶活性变化

检测微胚乳玉米非胚部位（胚乳）中腺苷二磷酸-葡萄糖焦磷酸化酶（ADPG—PPase）的活性结果表明：微胚乳玉米的非胚部位（胚乳）中ADPG．PPase活性在授粉后21-28d达到峰值,而对照的玉米品种‘高油115’的ADPG—PPase活性在授粉后14-21d达到峰值,滞后约7d。‘高油115’非胚部位（胚乳）中ADPG—PPase活性最大值极显著高于微胚乳玉米,其单粒ADPG—PPase活性最大值为微胚乳玉米的2．2-3．6倍,其每克干重ADPG—PPase活性最大值则为微胚乳玉米的2．4—3．8倍。