基于全局角度网络策略的复杂疾病风险通路识别

复杂疾病的发生发展与机体内生物学通路的功能紊乱有密切联系,从高通量数据出发,利用计算机辅助方法来研究疾病与通路间的关系具有重要意义.本文提出了一个新的基于网络的全局性通路识别方法.该方法利用蛋白质互作信息和通路的基因集组成信息构建复杂的蛋白质-通路网.然后,基于表达谱数据,通过随机游走算法从全局层面优化疾病风险通路.最终,通过扰动方式识别统计学显著的风险通路.将该网络运用于结肠直肠癌风险通路识别,识别出15个与结肠直肠癌发生与发展过程显著相关的通路.通过与其他通路识别方法(超几何检验,SPIA)相比较,该方法能够更有效识别出疾病相关的风险通路.     

类蛋白质互作网络hub蛋白与其结构域关联分析

hub蛋白质作为参与较多互作的"中心蛋白".在实现蛋白质功能和生命活动中发挥着关键作用.而结构域作为蛋白质上的基本功能区域,决定着蛋白质功能及蛋白质互作的情况.互作网络中hub蛋白质和结构域对于蛋白质功能的实现均起到决定性的作用.对蛋白质互作与结构域的关系分析表明.蛋白质互作与结构域之间存在着密切的联系.对人类蛋白质互作网络中的hub蛋白与结构域进行关联分析.探讨hub蛋白及其互作partner与结构域数目之间的关系,并通过hub蛋白质之间的互作对相应结构域的关系进行进一步的论证.     

人类蛋白质互作网络hub蛋白与其结构域关联分析

hub蛋白质作为参与较多互作的“中心蛋白”,在实现蛋白质功能和生命活动中发挥着关键作用．而结构域作为蛋白质上的基本功能区域,决定着蛋白质功能及蛋白质互作的情况．互作网络中hub蛋白质和结构域对于蛋白质功能的实现均起到决定性的作用．对蛋白质互作与结构域的关系分析表明,蛋白质互作与结构域之间存在着密切的联系．对人类蛋白质互作网络中的hub蛋白与结构域进行关联分析,探讨hub蛋白及其互作partner与结构域数目之间的关系．并通过hub蛋白质之间的互作对相应结构域的关系进行进一步的论证．     

生物信息学分析人类病毒互作广谱蛋白的特征

了解病毒与人类蛋白的相互作用对于理解病毒感染宿主机制非常重要,已有研究主要集中在病毒如何进入宿主细胞、复制、扩散和致病等方向上,对病毒与人类蛋白的相互作用模式缺乏系统研究。本研究中我们构建了迄今为止最全面的病毒与人类之间的蛋白相互作用网络,涵盖来自218种病毒的1 674种蛋白与来自人类的13 724种蛋白的108 832对蛋白相互作用;在此基础上鉴定出109个至少与12种病毒家族存在蛋白相互作用的人类蛋白,定义为人类的病毒互作广谱蛋白（简称广谱蛋白）;从结构、功能、蛋白互作网络以及组织表达量等四个方面系统地分析了广谱蛋白的特征,发现广谱蛋白相较于非广谱蛋白以及其它人类蛋白具有更密集的转角结构、更多的结构域、更高的网络中心度和组织表达量,表明它们可能在病毒感染宿主过程中起着重要作用。本研究有助于加深我们对于病毒感染人类模式的理解,同时也对进一步探究病毒与疾病之间的关联有一定的帮助。     

病原菌TAL效应子与寄主靶基因相互识别的分子密码

黄单胞杆菌属TAL效应子类蛋白作为病原菌的毒性因子或无毒因子,能够与寄主靶基因DNA的启动子进行特异性识别,调控寄主的基因表达,引起致病或抗病反应。TAL效应子类蛋白识别靶基因DNA的模式,是2个氨基酸决定1个核苷酸的识别。这种新型的蛋白质-DNA互作方式有可能在基因治疗、植物抗病基因发掘、广谱抗病基因构建等生物医学工程和农业工程方面得到广泛应用。文中综述了TAL效应子类蛋白的发现及功能,TAL效应子与寄主靶基因识别的专一性及分子密码,并对该分子密码当前的应用现状及前景进行了讨论和展望。     

化合物药物-靶标蛋白互作关联预测算法进展分析

药物的使用极大地提高了人类的生存质量。药物的有效性是药物发现研究中的关键环节。药物的有效性通过识别药物与其作用的靶标蛋白来判断。然而,通过高通量筛选的实验方法分析确定化合物药物-靶标蛋白互作关联是一个十分昂贵、耗时且富有挑战性的任务。基于计算方法的化合物药物-靶标蛋白互作关联预测研究具有效率高、成本低的特点,越来越受到人们的重视。相比实验验证方法,化合物药物-靶标蛋白互作关联的计算方法可为药物发现研究后续的生物药学实验提供更为准确的潜在化合物药物-靶标蛋白候选对,达到减少生物实验的时间和成本的目的。本文回顾了近20年来基于计算方法的化合物药物-靶标蛋白互作关联预测算法所涉及的生物医学特征数据、预测方法和技术,并分析研究过程中所面临的生物医学特征数据高维稀疏,以及多源生物医学数据融合程度不高等问题,为进一步研究提供有价值的参考。     

基于蛋白互作网络识别非小细胞肺癌相关基因功能模块

本研究对非小细胞肺癌(non-small cell lung carcinoma,NSCLC)基因表达数据进行差异表达分析,并与蛋白质相互作用网络(PPIN)数据进行整合,进一步利用Heinz搜索算法识别NSCLC相关的基因功能模块,并对模块中的基因进行功能(GO term)和通路(KEGG)富集分析,旨在探究肺癌发病分子机制。蛋白互作网络分析得到一个包含96个基因和117个相互作用的功能模块,以及8个对NSCLC的发生和发展起到关键作用候选基因标志物。富集分析结果表明,这些基因主要富集于基因转录催化及染色质调控等生物学过程,并在基础转录因子、黏着连接、细胞周期、Wnt信号通路及HTLV-Ⅰ感染等生物学通路中发挥重要作用。本研究对非小细胞肺癌相关的基因和生物学通路进行预测,可用于肺癌的早期诊断和早期治疗,以降低肺癌死亡率。     

无化学修饰的小分子药物靶蛋白鉴定技术及其应用进展

鉴定小分子药物的靶蛋白对于理解药物的作用机理以及药物副作用至关重要。传统方法需要对药物进行化学修饰共价交联,可能会导致药物活性的改变。目前已经发展多种无需化学修饰便可以对药物靶蛋白鉴定的方法,包括药物亲和力反应靶标稳定性技术(Drug affinity responsive target stability,DARTS)、蛋白质氧化速率稳定性技术(Stabilityofproteinsfromratesofoxidation,SPROX)、细胞热移位分析技术(Cellularthermalshiftassay, CETSA)和热蛋白组分析技术(Thermalproteomeprofiling, TPP)等。文中将介绍这些技术的原理、应用以及各自的优点和局限性,另外也介绍了这些技术最新的优化方案。     

人类蛋白质结构互作网络——结构域对网络拓扑与蛋白质功能的影响

高通量的蛋白质互作数据与结构域互作数据的出现,使得在蛋白质组学领域内研究人类蛋白质结构互作网络,进一步揭示蛋白质结构与功能间的潜在关系成为可能.蛋白质上广泛分布的结构域被认为是蛋白质结构、功能以及进化的基本功能单元.然而,结合蛋白质的结构信息(例如蛋白质结构域数目、长度和覆盖率等)来研究这些表象后的内部机制仍然面临着挑战.将蛋白质分为单结构域蛋白质与多结构域蛋白质,并进一步结合蛋白质互作信息与结构域互作信息构建了人类蛋白质结构互作网络;通过与人类蛋白质互作网络进行比较,研究了人类蛋白质结构互作网络的特殊结构特征;对于单结构域蛋白质与多结构域蛋白质,分别进行了功能富集分析、功能离散度分析以及功能一致性分析等.结果发现,将结构域互作信息综合考虑进来后,人类蛋白质结构互作网络可以提供更多的单纯的蛋白质互作网络无法提供的细节信息,揭示蛋白质互作网络的复杂性.     

苹果蔗糖载体蛋白MdSUT1多克隆抗体的制备及MdSUT1蛋白表达特异性分析

高等植物光合同化产物蔗糖的质外体运输主要是靠蔗糖载体蛋白来完成的。MdSUT1是从苹果果实中克隆的蔗糖载体家族基因,本文将MdSUT1构建到酵母表达载体pMETαB,重组质粒转化毕赤酵母PMAD16经0．5％甲醇诱导后获得Md—SUT1表达。纯化的MdsuT1异源表达蛋白免疫Balb／C小鼠制备多克隆抗体,抗体特异性分析结果显示该抗体对酵母表达和苹果中的MdsuT1识别具有较高的特异性。免疫共沉淀实验结果也证明抗体能够应用于苹果果实中MdSUT1的功能分析。     

基于共表达网络和蛋白互作分析挖掘小麦赤霉病抗性相关核心蛋白

高通量蛋白组学技术能够鉴定小麦特定组织的蛋白表达水平,对小麦穗轴混池蛋白组学分析得到的632个差异表达蛋白数据进行共表达网络分析,同时筛选显著表达模块进行蛋白质互作分析,以期挖掘出与小麦赤霉病抗性相关的蛋白。WGCNA分析结果共构建了12个表达模块,其中模块6与赤霉病抗病呈极显著相关,模块8显著相关。蛋白互作网络分析筛选到7个候选蛋白,分别为参与毒素降解的GST （glutathione S?transferase）和AdoMet?MTase（S?adenosylmethionine?dependent methyltransferase）,参与光合作用的IM30（membrane?associated 30 Da, chloroplastic）、PnsL2（photosynthetic NDH subcomplex L 2）和PPL1（PsbP?like protein 1）,以及抗逆相关的UCHL（ubiquitin carboxyl?terminal hydrolase）和MetAP2（methionine aminopeptidase 2）。这些蛋白可能在赤霉病抗、感病响应中具有重要作用,值得进一步研究。     

根据蛋白质互作网络预测前列腺癌相关蛋白质的细致功能

对于功能部分已知的前列腺癌相关蛋白质,提出了一种基于Gent Ontology的功能特异的子网构建方法来细化其功能注释。结果显示该方法能够以很高的精确率为前列腺癌相关蛋白质预测更为精细的功能。预测的相关蛋白质的功能对于指导实验研究前列腺癌的分子机制具有重要的价值。     

基于整合网络和联合策略预测心肌梗死的新致病基因

目的:基于整合网络和联合策略预测心肌梗死的新致病基因.方法:从系统生物学的角度,提出基于蛋白质亚细胞定位信息,构建区域化的蛋白质互作的整合网络;通过疾病风险基因与已知致病基因的功能一致性程度和互作相关性的强度联合筛选的新策略,预测心肌梗死的新致病基因.结果:预测出10个心肌梗死的新致病基因(CCL19、CCL25、COMP、CCL11、CCL7、F2、KLKB1、HTR6、ADRB1、BDKRB2),其中8个基因(CCL 19、CCL25、CCL11、CCL7、F2、KLKB1、ADRB1、BDKRB2)经文献证实与心肌梗死的发生发展有着密切的联系;另外2个基因(COMP、HTR6)尚需实验验证.结论:基于整合网络和联合策略预测出10个心肌梗死的新致病基因,此方法为探索复疾病的致病基因提供了新的思路,有助于阐明复杂疾病的致病机理.     

基于酵母水平的高通量药物筛选

随着后基因组时代的到来,越来越多的药物靶标蛋白将会被发现,基于靶标蛋白设计出的化合物也将大量涌现,高通量药物筛选日趋重要。酵母基因组的易操作性及其简单稳定的培养条件,使得该真核微生物成为一种理想的药物筛选工程细胞。本文讨论了选择酵母系统进行细胞水平筛选的优缺点,并从基于靶点和表型两种筛选模式对酵母水平的高通量药物筛选做一总结。     

基于蛋白质互作网络的COVID-19对肺动脉高压的影响机制

通过构建肺动脉高压差异基因和冠状病毒侵入人体后免疫反应相关基因的互作网络,探索COVID-19对肺动脉高压的影响机制。首先通过Meta分析挖掘肺动脉高压相关差异表达基因;其次通过SARS-CoV侵染人体后的基因表达数据,挖掘主要功能通路;最后构建肺动脉高压差异表达基因和冠状病毒主要功能通路基因的互作网络,挖掘网络的显著功能模块。发现肺动脉高压与血管平滑肌细胞、成纤细胞、T/B细胞免疫过程、转录调节因子通路、Toll样信号通路等密切相关,互作网络发现ITGAM、HBB、VCAM1、IL1R2等基因是COVID-19感染肺动脉高压患者的重要调节基因。通过肺动脉高压与冠状病毒感染机体后蛋白质互作网络探索了COVID-19对肺动脉高压的影响机制,为肺动脉高压感染COVID-19的研究及治疗提供了新思路。     

人类蛋白质相互作用组

高通量酵母双杂交与免疫亲和纯化技术的快速发展和日臻成熟,使得在蛋白质组水平上大规模地研究蛋白质之间的相互作用成为可能。目前,人类蛋白质互作网络在细胞、组织、器官乃至整个个体水平的研究已经陆续展开。蛋白质互作网络中蛋白质数量也由少数几个向整个蛋白质组扩展。同时,功能、疾病、生态等相关的蛋白质互作网络研究也取得了一定的成果。然而,人类的蛋白质互作网络研究正面临着一些问题和挑战。本文综述了人类蛋白质互作网络的研究方法、研究进展以及面临的挑战,同时指出了人类蛋白质互作网络研究的方向和目标。     

致心律失常性右心室心肌病致病蛋白的挖掘

目的:鉴定疾病蛋白对深入理解致心律失常性右心室心肌病(ARVC)致病机制至关重要。可以采用计算生物学的方法,在ARVC疾病相关网络中挖掘新的潜在的致病蛋白。方法:本文整合HPRD和BioGRID的蛋白质互作数据,获得了较为全面且真实可靠的蛋白质互作数据;通过结合文本挖掘和统计学检验筛选出ARVC种子蛋白,应用最近邻居扩增的方法,构建ARVC蛋白质互作网络(PPIN),并采用PRINCESS法则对网络中每对互作蛋白加权;最后,基于ARVC关联得分策略对网络中的每个蛋白质打分并排秩。结果:分析发现排秩前50的候选蛋白大都与ARVC关系密切,如PRKCA,CDH1,SMAD4,SMAD2,CDH5,CTNNA1,DSC1等在调节心肌收缩、细胞程序性死亡、心脏的发育过程及维持桥粒的完整性方面起重要作用。结论:我们提出的方法为鉴定与ARVC致病机制相关的新致病蛋白提供了有效的途径。     

基于SNP 互作识别潜在冠心病致病基因

目的:基于全基因组关联分析(Genomewideassociationstudy,GWAS)数据与生物信息学方法,识别冠心病潜在致病基因。方法:利用生物信息学方法和GWAS数据,对单核苷酸多态性(SingleNucleotidePolymorphisms,SNP)进行疾病风险打分,依据特定距离阈值内的SNP-SNP互作关系,筛选出疾病相关SNP显著风险模块,识别潜在致病基因。结果:设定阈值20kb,经筛选获得279个SNP显著风险模块,映射到79个基因,文献验证率为71.01%。结论:基于SNP互作识别的潜在致病基因,能更加准确的分析冠心病的发生发展过程。     

基于组学数据构建基因调控网络

在生命体内,基因以及其它分子间相互作用形成复杂调控网络,生命过程都是以调控网络的形式存在,如从代谢通路网络到转录调控网络,从信号转导网络到蛋白质相互作用网络等等。因此,网络现象是生命现象的复杂本质和主要特征。本文系统地介绍了基于表达谱数据构建基因调控网络的布尔网络模型,线性模型,微分方程模型和贝叶斯网络模型,并对各种网络构建模型进行了深入的分析和总结。同时,文章从基因组序列信息、蛋白质相互作用信息和生物医学文献信息等方面讨论了基因调控网络方面构建的研究,这对从系统生物学水平揭示生命复杂机制具有重要的参考价值。     

互作蛋白质与复合物亚基的基因表达相关性比较分析

利用在多种应激条件下酵母的基因表达谱数据 ,分别计算互作蛋白质及复合物亚基编码基因的表达相关性。结果发现 ,相对于随机对照组 ,互作蛋白质的编码基因与蛋白质复合物的编码基因表达相关性均显著 (P <0 .0 1) ,即互作蛋白质及复合物亚基有共表达的倾向。通过比较 ,进一步发现蛋白质复合物亚基的基因表达相关性显著高于互作蛋白质的基因表达相关性 (P <0 .0 1) ,这与复合物亚基之间功能联系强于定义不甚确切的互作蛋白之间功能联系现象吻合。