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淀粉样纤维与老年性痴呆症、帕金森病和非神经性组织淀粉样变性病等人类疾病相关。运用ThT荧光、刚果红结合、远紫外圆二色、透射电镜的方法研究了不同条件下卵清溶菌酶(HEWL)淀粉样纤维的形成。实验结果表明pH值2.0是HEWL淀粉样纤维形成的必要条件,HEWL淀粉样纤维的形成是一个典型的浓度依赖型过程。三氟乙醇(TFE)对HEWL淀粉样纤维形成影响结果表明中低浓度(低于40%)的TFE加速了溶菌酶淀粉样纤维的形成,其中5%~15%(v/v)的TFE促进效果最为显著,大大缩短了淀粉样纤维的成核期;而高浓度的TFE(50%)则完全抑制了溶菌酶淀粉样纤维的形成。透射电镜直接观察了溶菌酶淀粉样纤维的形态,不加TFE时溶菌酶淀粉样纤维聚集成簇,形成相互缠绕的成熟纤维,而10%的TFE存在时,观察到的形态则主要是短的原纤维,且没有发生纤维的相互交联实验。结果表明溶菌酶形成相互缠绕的成熟纤维主要由弱的疏水相互作用来驱动。 相似文献
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有些天然蛋白质可通过错误折叠形成淀粉样纤维,并进一步沉积导致淀粉样病变,被认为是许多重大人类疾病的病理基础。因此,阐明天然蛋白质错误折叠、聚集形成淀粉样纤维的分子机制,是预防、诊断和治疗相关疾病的关键。研究者们从天然蛋白质中鉴定出许多能够形成淀粉样纤维的关键短肽片段,即淀粉样短肽,对它们形成淀粉样纤维的能力及其在完整蛋白质聚集过程中的决定性作用进行深入研究。本文对近年来人类疾病相关淀粉样短肽的研究展开综述。首先,介绍鉴定淀粉样短肽的标准及其相应的研究方法和技术手段;并回顾近年来与一些重大人类疾病相关的淀粉样短肽,尤其是与神经退行性疾病相关淀粉样短肽的进展情况,对淀粉样短肽中出现频率较高的氨基酸残基及其可能的自组装原理进行总结分析;最后,展望这些淀粉样短肽作为靶点在相关疾病诊断和治疗方面的意义,并初步探讨它们作为新型生物材料在生物医学工程领域的应用前景。本文一方面为阐明天然蛋白质形成淀粉样沉淀的分子机制提供参考,另一方面也为相关疾病的治疗提供思路,同时也为新型生物材料的开发提出潜在的可能性。 相似文献
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探究果蝇FADD(Fas-associateddeathdomain-containingprotein)淀粉样蛋白纤维的形成及对IMD(Immune deficiency)信号通路中信号传递的影响,有助于更清楚地了解昆虫先天免疫信号通路中的调节机制,为其他物种的免疫调控提供参考。通过原核表达纯化dFADD蛋白、硫黄素T结合和透射电子显微镜观察等鉴定dFADD在体外纤维的形成;通过构建dFADD真核表达载体,SDD-AGE检测、共聚焦显微镜观察等探究dFADD在果蝇S2细胞内纤维聚合物的形成;构建dFADD结构域突变体,检测纤维形成的关键结构域及对IMD信号传递的影响。结果表明,dFADD在体外和细胞水平上都能聚合形成淀粉样蛋白纤维聚合物;纤维的形成是由dFADD的DED (Death-effector domain)结构域决定的,当DED结构域缺失时,dFADD以单体形式存在;双荧光素酶报告系统的检测结果显示,dFADD只有形成纤维时,才能诱导下游抗菌肽的表达,表明纤维形成是IMD信号传递的关键。本研究揭示了dFADD通过形成淀粉样蛋白纤维参与IMD信号通路中介导IMD与Dredd级联传导的作用,进一步加深了对淀粉样蛋白纤维不仅在哺乳动物,也在昆虫的免疫信号通路中传递信号这一保守功能的认识。 相似文献
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β-淀粉样蛋白(β-amyloid peptide, Aβ)与神经细胞膜的相互作用是阿尔茨海默症(Alzheimer’s disease, AD)发病的重要事件,但不同寡聚形式的Aβ与细胞膜相互作用的差异仍缺乏直接比较。本文通过膜天平、透射电子显微镜、Thioflavin T(ThT)和细胞毒性实验等方法,检测Aβ42单体、ADDL、原纤维等形式的β-淀粉样蛋白与磷脂膜的作用方式,分析不同形式淀粉样蛋白对细胞的毒性作用。结果显示,(1)单层膜的实验数据可以判断Aβ42单体和寡聚体插膜能力存在差异,Aβ42单体能插入磷脂单层膜内,而Aβ42 ADDL不具备插膜能力;(2)透射电镜和ThT荧光检测,定性定量地分析出不同聚集形式的Aβ42具有不同的纤维化能力,Aβ42单体纤维化能力最强,而Aβ42原纤维的纤维化能力次之,Aβ42ADDL很难形成纤维;(3)Aβ42单体细胞毒性较弱,而Aβ42 ADDL和原纤维的细胞毒性较强。由以上结果可以得出结论:在磷脂膜存在的条件下,Aβ42单体可以插入膜内并迅速形成无毒性的Aβ42纤维,因此,细胞毒性较弱。而ADDL及原纤维不能插入膜内,纤维化能力较弱,从而以寡聚体的形式发挥细胞毒性。将单体、ADDL及原纤维形式的Aβ42与细胞膜相互作用进行分析,将为Aβ42在AD中的毒性机制研究提供一定的参考。但各种寡聚体入胞的方式及毒性机制仍需要进一步研究。 相似文献
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大肠杆菌是外源蛋白质的首选表达系统,但蛋白质易被宿主细胞蛋白酶降解或聚集形成包含体。包含体与淀粉样蛋白纤维的形成过程相似,都依赖于特异性氨基酸序列的分子间相互作用。因此,淀粉样蛋白质抗聚集的方法也可用于防止细菌表达蛋白质的聚集。另外,基于序列的新型方法也能调节蛋白质聚集。 相似文献
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纤维结缔组织在身体中的作用是支撑、连接和分隔不同的组织和器官。最近,人体断肢解剖研究证实,一种定向纤维结缔组织组成了一种长程液体传输通路。其解剖位置有两种:皮肤传输通路(包括真皮、皮下组织和脂肪小叶间隔)和血管周围传输通路(静脉和动脉周围纤维结缔组织)。这种纤维通路的三维空间内部结构是一种纵向分布、相互连接的纤维丝,在每一根纤维丝及其周围水凝胶之间形成了一种固液界面区;纤维结缔组织中的液体能够通过这种界面区传输,命名为"生物界面流体传输通路";存在于各种组织和器官纤维基质中的液体,很可能并没有被束缚在"组织凝胶"中,而是在尚未明确的某种物理机制的作用下,朝向一定的方向传输。这些研究结果为理解纤维结缔组织的功能提供了一个新的视角。 相似文献
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Rita Del Giudice Daria Maria Monti 《中国生物化学与分子生物学报》2015,31(12):1276-1283
淀粉样沉积症是致命性的疾病,可以是神经退行性的,也可以是系统性的.该疾病以错误折叠蛋白质的堆积、缠绕成纤维为特征,最终导致受累组织、器官的渐进性坏死.目前,没有有效的治疗手段可以阻止该类疾病的进程.错误折叠蛋白质的累积诱导内质网应激,被认为是退行性疾病的标志.血管生成素不仅可以调节细胞生长和增殖,也在应激条件下细胞存活中发挥作用.最近,发现血管生成素介导的应激反应可以减轻蛋白聚积造成的损伤,提示该蛋白可能在退行性疾病中具有新功能.本综述概述了血管生成素在淀粉样沉积症中的研究进展,特别是描述了血管生成素失调与该类疾病的起始和进展间的关系.我们认为,深入了解血管生成素失调的分子基础有助于发展与蛋白质错误折叠和聚积相关的退行性疾病的治疗方法. 相似文献
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隐神经C类纤维传入诱发小脑皮层电反应 总被引:1,自引:0,他引:1
当弱刺激只引起隐神经A类纤维传入时,小脑皮层出现A-CEP,由潜伏期为11.8±3.5ms的早成分和312.1±17.5ms的晚成分组成;当强刺激同时引起A类和C类纤维传入时,出现AC-CEP类似A-CEP;用极化电流选择性阻断A类纤维传导后,只让C类纤维传入时,出现潜伏期为134.2±18.4ms的C-CEP。在Ⅵ小叶蚓部原裂附近C-CEP以正波为主,幅值最大,并在深层位相倒转。C-CEP的潜伏期较长,频率响应较低,幅值较小,随C类纤维传入量而变化,且对镇痛剂较敏感。结果表明C-CEP是由单纯C类纤维传入引起的,在小脑皮层内产生,是小脑皮层对慢痛信息传入的反应。提示C类纤维传入可以到达小脑皮层,引起诱发电位。当A和C类纤维同时传入时,C-CEP不出现,可能是被A类纤维传入所抑制。 相似文献
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《中国生物化学与分子生物学报》2015,(12)
淀粉样沉积症是致命性的疾病,可以是神经退行性的,也可以是系统性的.该疾病以错误折叠蛋白质的堆积、缠绕成纤维为特征,最终导致受累组织、器官的渐进性坏死.目前,没有有效的治疗手段可以阻止该类疾病的进程.错误折叠蛋白质的累积诱导内质网应激,被认为是退行性疾病的标志.血管生成素不仅可以调节细胞生长和增殖,也在应激条件下细胞存活中发挥作用.最近,发现血管生成素介导的应激反应可以减轻蛋白聚积造成的损伤,提示该蛋白可能在退行性疾病中具有新功能.本综述概述了血管生成素在淀粉样沉积症中的研究进展,特别是描述了血管生成素失调与该类疾病的起始和进展间的关系.我们认为,深入了解血管生成素失调的分子基础有助于发展与蛋白质错误折叠和聚积相关的退行性疾病的治疗方法. 相似文献
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多肽淀粉样沉积形成机制研究进展 总被引:1,自引:0,他引:1
淀粉样肽(amyloid peptide)是一类在一定条件下易于形成沉积的多肽或者蛋白质。这类多肽或者蛋白在一定的组织部位沉积引起的细胞毒性和细胞凋亡被认为是一些疾病的主要原因。尽管这类多肽在一级结构上没有明显的同源性,但它们形成的沉积具有共同的结构特征,即这些多肽形成了具有β片层结构的纤维状聚集体。淀粉样沉积的形成机制尚不清楚。研究认为,在沉积过程中,多肽分子首先形成寡聚体,然后转变为规则的β折叠结构,进而组装形成淀粉样纤维。很多因素有助于这一转变,如多肽序列、氨基酸残基间的相互作用,介质的疏水性、温度、pH以及金属离子的浓度等。对多肽淀粉样沉积形成机制的深入研究将为探索相关疾病病因和开发治疗药物提供极有价值的依据。 相似文献
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雌激素对淀粉样β蛋白代谢的调节和毒性缓解 总被引:2,自引:0,他引:2
以淀粉样β蛋白为主的老年斑胞外沉积和神经元内神经原纤维缠结,是阿尔采末病(AD)特征性的病理学改变。近来,人们逐渐认可淀粉样蛋白假说,即认为淀粉样蛋白沉积是AD最初起因。研究人员正在寻找针对淀粉样β蛋白沉积的药物,雌激素是其中之一。初步的工作证明,雌激素能够调节淀粉样β蛋白前体代谢,减少淀粉样β蛋白生成,也能够减轻淀粉样B蛋白引起的免疫炎症反应、氧应激对细胞造成的损伤,和对抗细胞凋亡。 相似文献
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蛋白质和多肽发生错误折叠形成不可溶的淀粉样纤维的过程,与阿尔茨海默病、帕金森病等多种神经退行性疾病密切相关。这些疾病可导致认知能力下降以及运动缺陷等症状。虽然已有多种相关治疗方案处于临床试验中,但目前仍无明确有效的方法可治愈或长期减缓疾病的进展。探寻和研究抑制淀粉样聚集、识别并促进毒性聚集物清除的抑制剂分子是药物研发的重要策略之一。在不同类型的抑制剂中,多肽类抑制剂因具有高特异性、低毒性、多样性,以及修饰后的抗水解稳定性和血脑屏障通透性,有望成为候选药物分子。本文总结了针对阿尔茨海默病相关的Aβ和Tau蛋白以及帕金森病相关的α-synuclein蛋白淀粉样纤维化的多肽抑制剂研究进展。基于淀粉样纤维化核心序列及纤维核心结构进行合理设计,或通过随机筛选,均可获得多肽抑制剂。这些天然和非天然的多肽分子大多具有抑制淀粉样纤维化、解聚成熟纤维和降低细胞毒性的作用,其中一些多肽在退行性疾病动物模型实验中,显示出降低脑损伤和缓解认知及运动障碍的效果。这些研究揭示了多肽作为蛋白质错误折叠和聚集相关疾病药物的特点,为研发一类新的有效药物奠定了基础。 相似文献
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蛋白质和多肽发生错误折叠形成不可溶的淀粉样纤维的过程,与阿尔茨海默病、帕金森病等多种神经退行性疾病密切相关。这些疾病可导致认知能力下降以及运动缺陷等症状。虽然已有多种相关治疗方案处于临床试验中,但目前仍无明确有效的方法可治愈或长期减缓疾病的进展。探寻和研究抑制淀粉样聚集、识别并促进毒性聚集物清除的抑制剂分子是药物研发的重要策略之一。在不同类型的抑制剂中,多肽类抑制剂因具有高特异性、低毒性、多样性,以及修饰后的抗水解稳定性和血脑屏障通透性,有望成为候选药物分子。本文总结了针对阿尔茨海默病相关的Aβ和Tau蛋白以及帕金森病相关的α-synuclein蛋白淀粉样纤维化的多肽抑制剂研究进展。基于淀粉样纤维化核心序列及纤维核心结构进行合理设计,或通过随机筛选,均可获得多肽抑制剂。这些天然和非天然的多肽分子大多具有抑制淀粉样纤维化、解聚成熟纤维和降低细胞毒性的作用,其中一些多肽在退行性疾病动物模型实验中,显示出降低脑损伤和缓解认知及运动障碍的效果。这些研究揭示了多肽作为蛋白质错误折叠和聚集相关疾病药物的特点,为研发一类新的有效药物奠定了基础。 相似文献