Apelin/APJ：血管功能调节因子和药物治疗新靶点

Apelin(APJendogenousligand)是血管紧张素Ⅱ1型受体相关蛋白(angiotensin receptor-like 1,APJ)的内源性配体.Apelin/APJ系统在机体内广泛分布,在众多血管系统表达水平较高,如心血管系统、肺血管系统等.研究发现,apelin可调节血管张力,促进血管平滑肌细胞增殖、视网膜血管新生以及单核细胞向内皮细胞黏附,促进肝门静脉和冠状动脉侧枝形成等.本文就apelin调节血管功能及其相关疾病(高血压、肺动脉高压、动脉粥样硬化、胶质瘤、肺癌、门静脉高压、糖尿病血管并发症等)进行综述,揭示了apelin与血管及其相关疾病的内在联系,表明apelin/APJ可作为血管疾病的治疗靶点.     

肥胖时过表达的新的脂肪因子apelin：是友是敌？

Apelin是孤儿G蛋白偶联受体一血管紧张素受体AT1相关的受体蛋白（putative receptor protein related to the angiotensin receptor AT1,AH）的天然配体。Apelin及其受体APJ在体内分布广泛。Boucher等报道在分离出的人及小鼠成熟脂肪细胞有apelin的合成和分泌,并认为apelin是一种新的脂肪因子。     

Apelin及其生物学效应

Apelin是Tatemoto等利用反向药理学方法从牛胃分泌物中提取并纯化出的孤儿G蛋白偶联受体——血管紧张素受体AT1相关的受体蛋白(putativereceptorproteinrelatedtotheangiotensinreceptorAT1,APJ)的天然配体。Apelin及其受体APJ在体内分布广泛,以内分泌、旁/自分泌的方式调节心血管系统稳态、水盐平衡等,是一种重要的生理调节肽。有意义的是,Apelin还是一种免疫调节肽,可通过与其受体APJ结合抵抗病毒的入侵,抑制淋巴细胞胆碱能活性,参与免疫缺陷疾病和获得性免疫缺陷综合征(acquiredimmunedeficiencysyndrome,AIDS)免疫反应,调节免疫炎症因子生成,在调节免疫反应中起一定作用。作为心血管活性肽Apelin具有扩张血管、降低血压和增强心肌收缩力的效应;心血管疾病中,Apelin及其受体APJ均有不同程度的变化,在心力衰竭及心肌重塑中具有重要调节意义。     

Apelin/APJ 系统对能量代谢及其相关疾病调控的影响

G蛋白偶联受体APJ及其内源性配体Apelin在许多外周组织和中枢神经系统中高度表达,包括骨骼肌、胰腺、脂肪组织和下丘脑。Apelin /APJ系统调控许多生理功能,如调节血管生成,液体体内平衡和能量代谢;同时还参与不同疾病的发生发展,如糖尿病及其并发症、肥胖等。越来越多的证据表明,Apelin/APJ系统能调节胰岛素敏感性,刺激葡萄糖利用缓解糖尿病的形成;Apelin/APJ系统还能缓解肥胖引起的高血压、心血管等疾病;同时Apelin/APJ系统能促进肿瘤细胞的增殖与迁移。这篇综述旨在介绍Apelin /APJ系统在人体内各组织中可能存在的能量代谢调节功能及其对相关代谢性疾病的调控,Apelin /APJ系统有望成为潜在的用于治疗代谢性疾病的分子靶标。     

网膜素:一个新的脂肪因子

脂肪因子(adipokines)是由脂肪组织分泌的细胞因子家族,广泛参与调节和维持糖、脂代谢平衡及血管内皮功能。网膜素是新发现的一类由网膜脂肪组织分泌的脂肪因子,参与调控机体的内分泌、能量代谢及炎症的发生发展。研究发现,网膜素可以促进脂肪细胞对胰岛素介导的葡萄糖的摄取作用,并促进胰岛素受体后信号通路中的Akt磷酸化;其次,网膜素具有抗炎作用,尤其在血管内皮细胞炎症过程中的抗炎机理已被首次证实;另外,网膜素对血管还有舒张作用,尤其在冠状动脉粥样硬化中发挥保护性作用。因此,网膜素可能是联系炎症和动脉粥样硬化间的重要分子,可能成为潜在的标志性分子或药物作用靶点。本文拟就网膜素的新近研究进展予以综述。     

脂肪组织的免疫功能

脂肪组织不仅是能量的储备器官,也是一个重要的内分泌器官.它协助神经系统和其他内分泌器官维持机体的内平衡.近年来,一些研究表明脂肪组织与免疫反应有着密切的联系.人们发现脂肪细胞分泌的瘦素不仅调节机体的能量代谢和控制脂肪的积累,还参与调节单核细胞、巨噬细胞和淋巴细胞的免疫功能,是一种作用广泛的细胞因子.脂肪细胞分泌的其他因子如脂联素也有免疫调节作用.免疫刺激还会作用于淋巴结周围的脂肪组织,引起这些脂肪细胞发生脂解作用.脂肪组织与免疫系统的相互作用,进一步表明生命是由各系统组成的一个有机统一体.随着对这一领域的研究不断深入,可能为某些疾病的治疗提供新的途径.     

脂肪细胞因子对代谢的调节

脂肪组织可将多余能量以甘油三酯(triglycerides,TG)形式储存,在饥饿状态下可分解TG产生游离脂肪酸(free fatty acids,FFAs)为机体供能。此外,脂肪组织还具有体温调节和器官保护功能,并且越来越多的证据表明,脂肪组织也是一种重要的内分泌组织。脂肪组织分泌的蛋白质物质被称为脂肪细胞因子(adipokine),可通过自分泌、旁分泌和内分泌方式发挥多种生物学功能,例如调节能量摄入和能量消耗,调节糖脂代谢,抗炎和促炎反应。对整体而言,脂肪细胞因子可调节大脑、肝、肌肉、血管系统、心、胰腺和免疫系统等不同靶器官的生物反应。其中,脂肪细胞因子在糖脂代谢中发挥特定的作用,包括:葡萄糖代谢[瘦素(leptin)、脂联素(adiponectin)、抵抗素(resistin)];胰岛素敏感性 [瘦素、脂联素、锌-α2-糖蛋白(zinc-α2-glycoprotein,ZAG)];脂肪形成[骨形成蛋白4(bone morphogenetic protein 4,BMP4)]等生物反应过程。但目前对脂肪组织功能障碍与代谢之间机制的理解尚不完善。脂肪组织功能发生紊乱时,脂肪细胞因子的分泌会发生改变,并可能导致一系列与肥胖相关的代谢性疾病的发生。临床前和临床研究表明,激活或抑制特定脂肪细胞因子的信号转导可能是一种适合干预代谢疾病的方法。本文就部分脂肪细胞因子对代谢的调控作用做出综述,以增强对脂肪细胞因子功能的理解。     

CTRP3研究新进展

近年来许多研究表明脂肪组织作为内分泌器官在人体代谢中起着不可或缺的作用。研究发现,脂肪组织可分泌多种脂肪因子,这些脂肪因子将脂肪组织、代谢及多种疾病联系在一起。C1q肿瘤坏死因子(TNF)相关蛋白3(CTRP3)是一种新近发现的脂肪因子,属于C1q/TNF超家族,与脂联素有高度同源性。CTRP3以内分泌的方式对心血管、代谢、炎症等相关疾病发挥多种作用。关于CTRP3的研究趋于深入和多样化,因此本文将重点阐述CTRP3在心血管及代谢相关疾病方面最新的研究进展,为CTRP3的进一步研究提供新的线索。     

脂肪内源性硫化氢-功能、调节与疾病

硫化氢是新的气体信号分子,在多种疾病中有重要的保护作用。脂肪组织表达胱硫醚β合酶、胱硫醚γ裂解酶以及β-巯基丙酮酸转硫酶并产生释放硫化氢。脂肪组织内源性硫化氢可调节脂肪糖摄取和利用、脂肪分解、脂肪细胞分化以及脂肪内分泌,从而参与肥胖、糖尿病以及心血管疾病的调节。硫化氢可激活胰岛素受体信号、激活过氧化物增殖体活化受体γ、调控钾离子通道参与调节过程。硫化氢可能作为能量代谢的"开关",参与代谢性疾病的调节。     

Apelin——肿瘤血管异生的有效激活剂

Apelin是1998年发现的孤儿G蛋白偶联受体APJ(又称为血管紧张素Ⅱ受体样受体1)的内源性配体,其前体由77个氨基酸残基组成,剪切后生成具有生物活性的apelin。Apelin具有调节血压、心脏收缩力、免疫反应、饮水和摄食的作用。Sorli SC等先前已经证明apelin能够促进内皮细胞有丝分裂     

Apelin/APJ调节鱼类摄食的研究进展

Apelin是1998年首次从牛胃分泌物中提取出的APJ的内源性配体,Apelin及其受体APJ广泛分布于动物中枢和外周组织中。Apelin通过与受体APJ结合,不仅参与血压调节、痛觉调节、体液平衡和细胞凋亡等多种生理过程,还在动物摄食调控和胃肠道运动调节中发挥重要作用。目前,关于Apelin调控摄食的作用还存在争议。现依据Apelin和APJ在哺乳动物和鱼类的研究进展,阐述Apelin及APJ的结构、组织分布和对动物摄食的调控及其机制,以期为其在鱼类摄食调控方面的研究提供参考。     

游泳运动对低氧性肺动脉高压大鼠肺组织apelin及其受体表达的影响

目的:探讨游泳运动对大鼠肺组织新的小分子活性肽apelin及其受体(APJ)表达的影响。方法:45只雄性大鼠随机分成三组:正常对照组、低氧组(七周)和游泳组(低氧+游泳锻炼七周组,低氧3周后,于每天入低氧舱前行无负重游泳运动60 min,每天1次)。七周后测定各组大鼠平均肺动脉压(mPAP)、右心室与左心室加室间隔的重量比[RV/(LV+S)]、肺细小动脉管壁面积/管总面积(WA/TA)、管腔面积/管总面积(CA/TA)及中膜厚度(PAMT)。免疫蛋白印迹与免疫组化法测定肺组织apelin/APJ的蛋白表达。结果:①低氧组mPAP和RV/(LV+S)比正常对照组分别高73.6%和31.2%(P均<0.01),而游泳组比低氧组分别低21.1%和8.9%(P均<0.05)。②低氧组WA/TA和PAMT较正常对照组分别高70.8%和102%,而游泳组较低氧组分别低24.8%和40.1%(P均<0.01)。低氧组CA/TA较正常对照组低15.1%,而游泳组较低氧组高10.3%(P均<0.01)。③低氧组肺组织apelin蛋白表达较正常对照组上调374%(P<0.01),而APJ蛋白表达下调87.1%(P均<0.01);游泳组肺组织apelin蛋白表达较低氧组下调48%,而APJ蛋白表达上调287%(P均<0.01)。④apelin蛋白主要在血管外膜及炎症细胞胞浆内表达,APJ蛋白主要在血管内膜、外膜及炎症细胞上表达。结论:游泳运动减缓肺动脉高压和肺血管重塑作用可能与调节肺组织apelin/APJ系统的表达有关。     

脂肪因子与代谢综合征关系的研究进展

代谢综合症是一系列代谢和心血管功能失调的临床特征,包括中心性肥胖、高血压、血脂异常、高血糖及胰岛素抵抗等,其发病机制及如何预防及控制代谢综合症正日益成为目前的学术热点。目前已经公认,脂肪不仅是能量存储器官,也是一个重要的内分泌器官。脂肪组织分泌的生物活性分子被称为脂肪因子。近年来的研究表明,脂肪因子广泛参与肥胖、2型糖尿病、高血压病及心血管疾病等一系列代谢相关性疾病的病理生理过程。脂肪因子能通过介导一系列的信号转导通路,并广泛参与机体复杂的代谢平衡网络的调节。脂肪因子的失衡能导致机体发生对胰岛素敏感性改变等一系列的生物学反应,从而在肥胖和代谢综合症的病理过程中发挥重要的作用。本文综述了脂肪因子与代谢综合征的关系的研究进展。     

棕色脂肪组织与心血管疾病的关系

棕色脂肪组织 (BAT)是由棕色脂肪细胞和血管基质成分 (SVF)组成,其中SVF中包括内皮细胞、淋巴细胞、成纤维细胞以及具有多种分化功能的干细胞,在调节心血管健康与疾病上扮演着重要角色,参与心血管疾病的发生与发展。一方面,BAT通过能量代谢以及自分泌或旁分泌方式分泌的细胞因子对机体产生重要影响。BAT可以作用于心血管系统,发挥抗炎、抗心室重构等作用,从而对心血管起到保护作用。另一方面,脂肪组织来源干细胞的发现与应用,也为心血管疾病的治疗提供了有效途径。本文回顾了BAT自发现以来在人体及动物模型上的相关研究进展,论述了其与心血管损伤的相关性。     

脂肪细胞特性及其在肥胖相关炎症中的作用

在肥胖症中,脂肪组织中低度慢性炎症的积累可导致脂肪组织功能障碍和全身能量代谢失衡。低度全身炎症可能与一些代谢紊乱或心血管疾病和其他慢性疾病的恶化有关。脂肪细胞具有复杂的生物学特性,能够选择性地激活不同的代谢途径以响应环境刺激。研究表明,脂肪细胞在适当的刺激下可以容易地分化和去分化,从而根据代谢需要将自身转化成不同的表型。虽然其潜在的机制尚未完全明了,但脂肪细胞大小的增加和在过量喂养下不能储存甘油三酯对代谢功能失调至关重要,并表现为以炎症和凋亡途径激活及促炎脂肪因子分泌为特征。在肥胖症中,脂肪因子分泌的改变、脂肪细胞失衡和脂肪酸释放到循环系统中,有助于维持免疫细胞的激活和浸润到组织器官。最近研究发现,脂肪细胞还参与调节与肥胖炎症相关的巨噬细胞、中性粒细胞和调节性T细胞等免疫细胞的活性。了解脂肪细胞调节途径和去分化过程可能有助于研究抑制肥胖相关炎症和相关代谢紊乱的新策略。     

血管外周脂肪与血管稳态失衡

血管外周脂肪(perivascular adipose tissue, PVAT)是贴近血管外膜的脂肪组织,是活跃的旁自分泌器官,能够分泌多种活性物质,由外而内地影响着血管的稳态。PVAT是一种起源于独特前体细胞的脂肪组织,它兼具白色和棕色脂肪组织样特征。生理状态下,PVAT具有产热能力,并发挥机械保护和血管扩张的作用。病理状态下,比如肥胖、糖尿病、高脂血症、高血压和衰老等,PVAT表型改变和功能失调,表现为脂肪组织扩张、棕色脂肪“白色化”、脂肪细胞中脂质的异常积累和脂肪因子的异常分泌等。近年研究显示,PVAT表型的改变参与了血管重塑、动脉粥样硬化、腹主动脉瘤和高血压等多种病理过程或疾病的发生发展。     

脂肪组织中自噬信号通路及其功能

细胞自噬是一种真核生物中高度保守的代谢过程,包括巨自噬、微自噬以及分子伴侣介导的自噬等。自噬过程可以清除受损的细胞器,降解糖原、脂类和蛋白质等生物大分子物质,供细胞重新利用,维持细胞内代谢平衡。自噬障碍与多种疾病的病理发生过程息息相关,包括肿瘤、2型糖尿病、肥胖、骨骼肌病以及神经退行性疾病等。脂肪组织是人体脂质储存的重要场所,广泛分布于全身各处,如内脏和皮下等。脂肪组织通过储存冗余脂肪并分泌脂肪因子,防止脂肪的异位堆积和脂毒性的发生,维持机体的脂质稳态。近期的许多研究表明,自噬进程深度参与脂肪细胞的细胞分化与能量代谢。因此,深入探究脂肪组织自噬过程与机体脂质稳态的调控关系,有利于揭示机体脂质平衡的内在机制,为新型药物靶点的开发提供扎实的理论依据和数据支持。本文就近年来关于自噬影响脂肪组织脂质代谢的最新研究进展作一综述。     

肥胖微环境促进脂肪纤维化的发病机制研究进展

现代研究发现脂肪组织的功能不仅仅只是储存以及释放脂类,还作为人体的内分泌腺,在维持机体代谢平衡方面具有重要的作用。而肥胖状态时脂肪组织的分泌功能紊乱,炎症因子与脂肪因子分泌失衡,打破了机体的代谢平衡。更糟糕的是,脂肪组织形成慢性低度炎症以及缺氧微环境,引起胶原的异常沉积,脂肪组织纤维化,从而破坏脂肪组织正常功能,可能进一步导致糖尿病以及肿瘤的产生。因此,本文主要概述肥胖引起的慢性炎症和缺氧微环境通过分泌炎症因子、上调缺氧诱导因子的表达,进而改变脂肪细胞外基质的组成,最终促进脂肪纤维化的发生的机制。     

脂肪细胞Npy4r促进高脂饮食诱导肥胖

脂肪组织的神经支配与调节在能量代谢稳态的维持中发挥重要作用。神经肽Y(neuropeptide Y, NPY)及其脂肪细胞受体信号通路促进高脂饮食诱导的肥胖,其中NPY受体1(NPY receptor Y1,NPY1R)与受体2(NPY2R)是主要的NPY外周受体。NPY受体4(NPY4R)也在脂肪组织表达,然而尚不清楚其是否参与肥胖的发生发展机制。本研究建立了NPY及其受体的免疫荧光成像技术和脂肪细胞回复性表达Npy4r小鼠。根据对不同部位脂肪组织的荧光显微术观察,发现NPY在肩胛间棕色脂肪和皮下脂肪的围绕血管区域以点状形式表达,NPY系统的各受体在脂肪组织的空间分布上具有明显的组织特异性：NPY1R在棕色脂肪、主动脉周围脂肪和性腺脂肪较为富集,NPY2R在棕色脂肪和主动脉周围脂肪较为富集,NPY4R在棕色脂肪与性腺脂肪较为富集。继而通过比较脂肪细胞回复性表达Npy4r小鼠与全身Npy4r基因静默小鼠在高脂喂食下的体重与糖代谢,发现脂肪细胞Npy4r促进高脂饮食诱导的肥胖(P <0.0001)。本研究明确了NPY及其受体NPY1R、 NPY2R和NPY4R在不同部位脂肪组织的蛋...     

新型脂肪因子apelin与糖尿病

Apelin是血管紧张肽受体样蛋白质J受体(angiotensin receptor-like protein J receptor,APJR)的内源性配体,属于一种新发现的脂肪因子,具有正性肌力、扩张血管、降低血压、减少抗利尿激素释放、调节摄水及垂体激素释放、调整生物节律和抑制人类免疫缺陷病毒侵入等多种生物学效应。近年来对于apelin在代谢调控中作用的研究日渐增多,其在糖尿病治疗领域的作用尤其受到重视。本文综述了有关apelin在糖尿病中作用的最新研究进展,为深入研究将其用于糖尿病治疗提供了参考。