非酒精性脂肪性肝病细胞凋亡的内质网应激启动机制

内质网应激反应,是由于某些因素导致内质网的生理功能紊乱引起的一种细胞自我防御保护机制.内质网应激所诱导的细胞凋亡是近年来新被认识的一种凋亡途径,它不同于既往经典线粒体、死亡受体介导的细胞凋亡.当短暂性内质网应激时,通过激活未折叠蛋白反应来增强机体自我保护及生存能力;而持续性应激状态下,如非酒精性脂肪性肝病所诱导的内质网应激启动一系列凋亡途径如CHOP、JNK、Caspase等,上述凋亡途径可以加速诱导肝细胞凋亡,使NAFLD向肝纤维化方向甚至肝硬化发展.     

肝纤维化的表观遗传学研究进展

肝纤维化是常见的慢性进行性肝病,是慢性肝病发展到肝硬化阶段的必经阶段,却有逆转的可能性。肝纤维化的中心环节是肝星状细胞的激活。关于肝星状细胞的激活,除了经典的肝纤维化通路,不断有新的通路和机制出现,包括自噬、内质网应激、氧化应激、胆固醇代谢和表观遗传,这些都揭示了肝星状细胞的活化机制。表观遗传包括DNA甲基化、组蛋白修饰和调节性非编码RNAs,这些机制也参与调节肝星状细胞活化和肝纤维化发生,对表观遗传和肝纤维化治疗之间的关系研究具有重要意义。     

内质网应激与心血管疾病关系的研究进展

内质网是蛋白质折叠、转录后修饰和转运的重要细胞器,对维持细胞稳态具有重要作用。多种内外环境刺激能够引起内质网内错误折叠或未折叠蛋白的积累,即形成内质网应激。内质网应激激活未折叠蛋白反应(unfolded protein response,UPR),进而启动一系列下游信号以维持内质网稳态。但持续或过度的内质网应激激活的UPR最终导致细胞凋亡和疾病。近年来,大量研究证据表明,内质网应激参与多种心血管疾病(cardiovascular disease, CVD)的发生和发展,包括缺血性心脏病、糖尿病性心肌病、心力衰竭、动脉粥样硬化、血管钙化、高血压和主动脉瘤等,是治疗多种CVD的重要靶点。本文就内质网应激激活UPR在多种常见CVD中的调控机制以及内质网应激与CVD关系的研究进展作一简要综述。     

内质网应激与疾病

内质网是蛋白质合成与折叠、维持Ca²⁺动态平衡及合成脂类和固醇的场所。遗传或环境损伤引起内质网功能紊乱导致内质网应激,激活未折叠蛋白反应。未折叠蛋白反应是一种细胞自我保护性措施,但是内质网应激过强或持续时间过久可引起细胞凋亡。因此,内质网应激与众多人类疾病的发生发展密切相关。最近研究证明,癌症、炎症性疾病、代谢性疾病、骨质疏松症及神经退行性疾病等有内质网应激信号传递参与。然而内质网应激作为一个有效靶点参与各种疾病发挥作用的功能和机制仍然有待进一步研究。在近年来发表的文献基础上对内质网应激与疾病的关系,以及其可能的作用机制进行综述。     

PERK介导细胞应激反应的分子机制研究进展

内质网应激是未折叠蛋白质在内质网腔内的过量堆积和钙浓度失衡的一种应激反应,不仅参与细胞稳态的维持,而且在调节多种细胞应激反应方面具有重要意义。蛋白激酶R样内质网激酶(PERK)是介导内质网应激的三大关键信号分子之一,在细胞应激反应中具有明确和重要的调控作用。本文就PERK对基因毒应激、代谢应激和炎性应激的调节和分子机制做简要综述。     

内质网应激在肾脏疾病进展中的作用

内质网应激是机体对有害刺激的一种自身应答机制,细胞是存活还是死亡取决于刺激信号的强弱,适宜的内质网应激可保护细胞免受各种刺激的损害作用,而过强或过长时间的内质网应激使保护机制不能与损伤抗衡则扰乱内质网稳态,诱导细胞凋亡发生。内质网应激作为多种应激过程的共同通路,与多种肾脏疾病的进展密切相关,例如:肾小球疾病、肾小管间质损伤、肾缺血再灌注损伤、糖尿病肾病等。本文就内质网应激在肾脏疾病进展中作用的研究进展作一综述。     

ATF4在内质网应激调控成骨分化中的作用

为避免内质网中未折叠蛋白质的过度累积,真核细胞能激活一系列信号通路来维持内质网稳态,这个过程称为内质网应激。在骨生长发育中,适宜的内质网应激有助于成骨细胞、破骨细胞和软骨细胞的生长,可以促进骨髓间充质干细胞向成骨细胞分化。而过度的内质网应激会抑制成骨分化,严重的甚至导致骨质疏松、成骨不全等相关骨病的发生。内质网应激时可激活未折叠蛋白质反应,其主要是通过PERK/eIF2α/ATF4信号通路,上调转录激活因子4(ATF4)的表达。ATF4位于许多成骨分化调节因子的下游,是促进成骨分化的关键因子,在内质网应激对成骨分化的调节中发挥重要作用。在成骨分化过程中,适宜的内质网应激能通过激活PERK信号通路,诱导ATF4表达增加,进而上调骨钙素、骨涎蛋白等成骨所必需基因的表达,促进成骨分化。过度的内质网应激会激活ATF4/CHOP促凋亡途径,并导致Bax、胱天蛋白酶等凋亡信号分子的大量产生,进而导致细胞凋亡,抑制成骨分化。由于ATF4在ERS和成骨分化中的重要作用,ATF4在骨质疏松、成骨不全等骨相关疾病的治疗中具有重要意义。本文通过综述ATF4在内质网应激调控成骨分化中的作用机制,为相关骨性疾病治疗提供理论依据。     

ATF4在内质网应激调控成骨分化中的作用

为避免内质网中未折叠蛋白质的过度累积,真核细胞能激活一系列信号通路来维持内质网稳态,这个过程称为内质网应激。在骨生长发育中,适宜的内质网应激有助于成骨细胞、破骨细胞和软骨细胞的生长,可以促进骨髓间充质干细胞向成骨细胞分化。而过度的内质网应激会抑制成骨分化,严重的甚至导致骨质疏松、成骨不全等相关骨病的发生。内质网应激时可激活未折叠蛋白质反应,其主要是通过PERK/eIF2α/ATF4信号通路,上调转录激活因子4(ATF4)的表达。ATF4位于许多成骨分化调节因子的下游,是促进成骨分化的关键因子,在内质网应激对成骨分化的调节中发挥重要作用。在成骨分化过程中,适宜的内质网应激能通过激活PERK信号通路,诱导ATF4表达增加,进而上调骨钙素、骨涎蛋白等成骨所必需基因的表达,促进成骨分化。过度的内质网应激会激活ATF4/CHOP促凋亡途径,并导致Bax、胱天蛋白酶等凋亡信号分子的大量产生,进而导致细胞凋亡,抑制成骨分化。由于ATF4在ERS和成骨分化中的重要作用,ATF4在骨质疏松、成骨不全等骨相关疾病的治疗中具有重要意义。本文通过综述ATF4在内质网应激调控成骨分化中的作用机制,为相关骨性疾病治疗提供理论依据。     

内质网应激与心脏疾病

内质网是细胞内蛋白质合成折叠、Ca2+储存和脂质合成的重要部位.内质网稳态的破坏将导致大量错误或者未折叠蛋白质在内质网中的聚集,通过相应的信号通路,引起一系列的细胞反应,即内质网应激.内质网应激参与心脏的发育和多种心脏疾病的发生发展,包括心肌缺血和再灌注损伤、心肌病、心力衰竭等.内质网应激可能是研究心血管疾病发病机制和防治措施的新靶点.     

内质网应激与心肌肥大

肌浆网是调控心肌细胞钙稳态、蛋白质合成和细胞凋亡的重要亚细胞器。内质网应激是指内质网理化环境改变和过负荷等因素导致未折叠/误折叠蛋白在内质网聚集和钙稳态失衡等内质网功能紊乱状态。适度的内质网应激有利于心肌细胞代偿,持续而严重的内质网应激则触发内质网应激相关细胞凋亡,造成肥大心肌由代偿转向衰竭,是影响心肌肥大发生、发展的重要因素。本文综述了内质网应激反应在心肌肥大发生、发展中的作用。     

内质网应激与自噬及其交互作用影响内皮细胞凋亡

内质网应激是普遍存在于真核细胞中的应激-防御机制。在内环境稳态遭到破坏的情况下,未折叠蛋白质反应的3条信号通路,分别通过增强蛋白质折叠能力、减少蛋白质生成和促进内质网相关蛋白质降解等途径缓解细胞内压力。同时,也通过多种分子信号机制调控细胞凋亡。自噬是一种生理性的降解机制。通过形成自噬泡并与溶酶体结合摄取并水解胞内受损细胞器和蛋白质等,清除代谢废物,维持细胞正常功能。自噬缺陷或过度激活均可导致细胞凋亡或非程序性死亡。自噬的程度和细胞内压力水平有关。内质网应激通过未折叠蛋白质反应和Ca²⁺浓度变化及其相关分子信号调控自噬。自噬又可反馈性调节内质网应激反应,二者相互作用,在内皮细胞凋亡过程中发挥重要作用。未来内质网应激和自噬可作为药物靶点为内皮相关性疾病提供诊疗策略。     

内质网应激与肝脏疾病

内质网在细胞内分布广泛,是细胞内蛋白质、脂类和糖类合成的重要场所,是细胞内钙离子的储存场所,与物质运输、交换等作用密切相关。内质网稳态失衡会诱导内质网应激(Endoplasmic reticulum stress,ERS),持久应激会导致细胞凋亡。多项研究显示内质网应激与多种肝脏疾病密切相关。本文就内质网应激与肝脏疾病发病机制作一综述。     

内质网应激与肝脏胰岛素抵抗

肝脏是机体物质代谢的中心,也是胰岛素作用的重要靶器官。肝脏胰岛素抵抗会影响糖脂代谢,机体出现血糖升高、肝内脂质沉积等症状,从而进一步加重胰岛素抵抗,二者形成恶性循环。内质网是蛋白质合成、折叠、加工及其质量监控的重要场所,广泛分布于真核细胞中。当机体出现生理性应激(如蛋白质分泌量增加)或病理性应激(如内质网中存在大量无法正确折叠的突变蛋白质)时,会导致蛋白质折叠需求与内质网蛋白质折叠能力之间的不平衡,从而引起内质网应激。内质网应激与肝脏胰岛素抵抗密切相关。近年来,大量研究发现,内质网应激不仅能直接破坏胰岛素信号传导通路,还可以通过多种方式作用于靶组织进一步促进胰岛素抵抗(尤其在肝脏)。     

内质网应激在帕金森病发病机制中的研究进展

内质网是真核生物加工、修饰、分泌蛋白质和储存钙离子的重要细胞器。错误折叠/未折叠/突变蛋白在内质网中累积、氧化应激和钙离子平衡紊乱破坏了蛋白质的清除机制,引发内质网应激,因而激活了一种称为未折叠蛋白反应的适应性应激反应。未折叠蛋白反应信号由3种应激感受分子调节,它们诱导独立并汇聚的信号通路来维持内质网稳态,或者在长期应激状态下最终触发细胞死亡。内质网应激在帕金森病的发病进程中有着重要作用,本综述就内质网应激在帕金森病中的发生、发展过程及对帕金森病的影响作一综述。     

内质网应激与帕金森病

内质网是细胞内最重要的细胞器之一,内质网功能与细胞状态密切相关。异常蛋白在内质网的堆积、胆固醇代谢异常、钙代谢紊乱等均能引起内质网应激。内质网应激在细胞生理病理中发挥重要作用。研究表明:内质网应激与神经退行性疾病,如帕金森病密切相关。该文简单概述了内质网应激与帕金森病之间的关系。     

内质网应激与心血管疾病研究概述

内质网应激是继死亡受体信号途径和线粒体途径之后新近发现的一条细胞凋亡通路,适度的应激可通过未折叠蛋白反应(UPR)产生细胞保护作用,但当应激过强或长时间不缓解时则会触发CHOP、ASK1/JNK及Caspases等通路诱导细胞凋亡。近年来研究发现内质网应激参与多种心血管疾病的发生发展,通过对相关通路的干预可以产生心肌细胞的保护作用,这有望成为防治心脏疾病的新靶点。     

内质网应激与阿尔茨海默病

内质网是蛋白质合成、修饰以及折叠的重要场所。内质网内未折叠蛋白堆积,钙离子失稳等可触发内质网应激,通过非折叠蛋白应答纠正这些异常变化。过度的内质网应激或内质网应激机制失常将导致细胞损害和死亡。近年来的研究发现阿尔茨海默病的神经系统损害与内质网应激异常有关。深入研究内质网应激将为进一步探索阿尔茨海默病发病机制和防治基础提供新的方向。     

内质网应激与胰岛β细胞凋亡的研究进展

胰岛β细胞具有高度发达的内质网,对内质网应激(endoplasmic reticulum stress,ERS)非常敏感。多种因素可以打破内质网稳态,引起蛋白质折叠障碍或错误折叠以及Ca2+代谢紊乱,进一步触发内质网应激。适度的内质网应激有利于细胞内环境的恢复,过度的内质网应激可会导致内质网功能受损,诱导胰岛β细胞凋亡,从而介导糖尿病的发生、发展。本文就内质网应激与胰岛β细胞凋亡的研究进展做一综述。     

内质网应激偶联炎症反应与慢性病发病机制

内质网是合成细胞内分泌蛋白和膜蛋白并进行蛋白折叠的主要细胞器。新近研究证明,当内质网蛋白质合成与折叠的负担增加、非折叠或错误折叠蛋白质堆积,可激活内质网的几组特定信号转导通路,将这些应激信号传递到细胞浆和细胞核,引起未/错误折叠蛋白反应。这对维持细胞动态平衡和生物体的发育具有重要意义。更为重要的是,未/错误折叠蛋白反应能够与细胞内炎症反应信号转导通路偶联,是非感染性致病原引发炎症反应的主要原因。因此,内质网应激-未/错误折叠蛋白反应-炎症反应在特定的细胞发生偶联是许多炎症疾病的发病机制。本文综述该领域的研究进展,并介绍了内质网应激信号和炎症反应偶联参与一些慢性病发病的分子细胞机制。这些研究不仅加深人们对这些慢性病发病机制的了解,也有助于对调节内质网应激-炎症反应的药物的研发。     

血管内皮细胞内质网应激

内质网是调控细胞内膜型/分泌型蛋白质合成、钙稳态和细胞凋亡的重要细胞器,多种因素影响内质网稳态、触发内质网应激。适当的内质网应激通过激活未折叠蛋白反应促进内质网紊乱的恢复,但过度内质网应激触发内质网相关凋亡途径,参与多种疾病的发生。血管内皮细胞具有高度发达的内质网,对内质网应激非常敏感,本文综述血管内皮细胞内质网应激反应及其在血管损伤相关疾病中的作用。