能量代谢途径相关基因变异与肿瘤细胞适应性进化

肿瘤细胞的快速增殖是一个极其耗能的过程,尽管如此,肿瘤细胞即便在有氧条件下也主要以糖酵解获取能量(有氧糖酵解),这是肿瘤细胞的显著特征之一。这种产能方式转变导致肿瘤细胞内部发生一系列生理变化,为其快速增殖提供能量物质和用于新细胞合成所需的生物大分子,同时为有效适应肿瘤微环境改变奠定基础。该文通过介绍能量代谢相关基因变异研究进展,基于分子进化视角探讨肿瘤细胞中相关基因可能存在的适应性进化遗传印记,为诠释肿瘤细胞能量代谢方式发生转变的可能机制提供新的视角和证据。     

肿瘤细胞能量代谢特点及其意义

<正>常细胞代谢所需的能量主要由线粒体氧化磷酸化产生的ATP提供,而肿瘤细胞即便氧供充足也偏好利用增强糖酵解供能。同时,肿瘤细胞对葡萄糖和谷氨酰胺的摄取利用也十分活跃。肿瘤缺氧微环境,癌基因的激活,线粒体功能的抑制以及如炎症、micro RNA等因素共同促成肿瘤细胞糖酵解代谢表型,它不仅为肿瘤细胞提供充足的ATP,还为新肿瘤细胞的构筑提供生物大分子原料,从而利于生长增殖。基于肿瘤能量代谢模式的内在分子机制研究,将揭开靶向肿瘤治疗的新局面。     

基于有氧糖酵解的天然小分子抑制剂的研究进展CSCD

有氧糖酵解作为恶性肿瘤最显著的能量代谢特征之一,肿瘤细胞中大约有50%的ATP是通过有氧糖酵解途径合成的,同时糖酵解过程中产生的各种中间代谢产物也是合成蛋白质等生物大分子重要的原料来源。此外酵解途径导致的乳酸增加为肿瘤细胞提供了一个酸性成长环境,有利于其浸润和转移,因此其在维持肿瘤细胞能量需求、合成代谢平衡和肿瘤浸润和转移方面发挥着重要作用。研究表明有氧糖酵解的过程与葡萄糖转运蛋白、己糖激酶、丙酮酸激酶、磷酸果糖激酶等密切相关。目前靶向有氧糖酵解相关转运蛋白和关键限速酶已经成为抗肿瘤药物研发的有效途径,本文对目前天然产物中靶向有氧糖酵解相关蛋白的小分子抑制剂研究最新进展及作用机理进行总结,以期为相关领域药物研究人员提供新的思路和参考。     

肿瘤细胞能量代谢特点及其意义CSCD

正常细胞代谢所需的能量主要由线粒体氧化磷酸化产生的ATP提供,而肿瘤细胞即便氧供充足也偏好利用增强糖酵解供能。同时,肿瘤细胞对葡萄糖和谷氨酰胺的摄取利用也十分活跃。肿瘤缺氧微环境,癌基因的激活,线粒体功能的抑制以及如炎症、micro RNA等因素共同促成肿瘤细胞糖酵解代谢表型,它不仅为肿瘤细胞提供充足的ATP,还为新肿瘤细胞的构筑提供生物大分子原料,从而利于生长增殖。基于肿瘤能量代谢模式的内在分子机制研究,将揭开靶向肿瘤治疗的新局面。     

HCMV感染单核细胞对细胞能量代谢的影响

该文旨在探讨人巨细胞病毒(human cytomegalovirus,HCMV)感染人单核白血病细胞(THP-1)后对其能量代谢的影响。采用流式细胞仪、海马生物能量测定仪分别检测HCMV感染THP-1后细胞的存活率、有氧呼吸率(oxygen consumption rate,OCR)和细胞外酸化率(extracellular acidification rate,ECAR);Western blot检测线粒体动力学相关蛋白;采用RNA-seq和质谱技术检测细胞代谢相关基因及蛋白表达水平。结果显示,HCMV感染24 h、48 h及72 h后,线粒体氧化磷酸化水平上升,糖酵解水平下降(P0.05);感染组线粒体融合相关蛋白MFN1、OPA1及OMA1表达量较对照组升高(P0.05);感染组ATP8A1、ATP6AP1L及ATP6V1C2等氧化磷酸化相关基因表达显著上调(P0.001),LDHA、ENO3及ENO1等糖酵解相关基因表达显著下调(P0.001);感染组ATP6V1A、ATP5O及PGP等细胞代谢相关蛋白表达显著上调(P0.01)。研究表明,HCMV感染THP-1细胞可能通过诱导线粒体融合及调控细胞能量代谢相关基因和蛋白的表达,促进细胞氧化磷酸化并抑制糖酵解水平。     

肿瘤能量代谢：糖酵解还是氧化磷酸化？

正常细胞代谢活动所需要的能量主要由线粒体氧化磷酸化产生的ATP提供。与正常细胞不同,肿瘤细胞糖酵解增强,氧化磷酸化功能降低。长期以来,肿瘤细胞的有氧糖酵解被认为是由于线粒体出现不可逆的损伤。最近有不少研究结果对这一观点提出质疑,认为多数肿瘤的线粒体氧化磷酸化功能是完好的,肿瘤有氧糖酵解的改变被认为是其他多种因素（例如癌基因、肿瘤抑制基因、低氧微环境、mtDNA突变等）综合作用的结果。     

瓦氏效应——哺乳动物生殖过程中的有氧糖酵解

糖代谢是生物体赖以生存的基本生化过程之一.哺乳动物体内不同细胞对葡萄糖的利用方式不同.摄氧充足时,细胞通过氧化磷酸化在线粒体中进行有氧呼吸;缺氧的细胞则选择抑制氧化磷酸化,通过糖酵解产生乳酸.但有些细胞在有氧条件下也能进行糖酵解,从而产生大量的乳酸,这种糖酵解途径称为瓦氏效应.以前认为瓦氏效应主要存在于肿瘤细胞中,但近来发现在哺乳动物的生殖过程中也存在瓦氏效应.本文综述了哺乳动物生殖发育过程的瓦氏效应及其与一些生殖疾病的关系.     

缺氧诱导因子HIF-1在肿瘤Warburg效应中作用机制的研究进展

正常状态下人体细胞的能量主要来源于有氧磷酸化,而在肿瘤细胞,其能量主要来源于糖酵解,即使在含有充足氧气的环境中肿瘤细胞依然进行糖酵解,这种现象被称为Warburg效应.在肿瘤细胞中,缺氧诱导因子HIF-1水平的升高与糖酵解活动的增强密切相关,HIF-1上调一系列与糖酵解能量代谢、血管新生、肿瘤细胞存活和红细胞生成相关的基因,从而促进了肿瘤细胞Warburg效应的发生.在肿瘤细胞代谢重编程过程中,丙酮酸激酶M2(PKM2)与HIF-1之间构成一个正反馈过程,而缺氧诱导因子抑制因子1 (FIH-1)能通过抑制HIF-1对重要基因转录因子CPB/p300的招募,来抑制HIF-1的活性.     

微RNA在肿瘤细胞糖代谢中的功能

大多数癌细胞产生能量是通过高速率糖酵解,然后在胞液中进行乳酸发酵。而在大多数正常细胞中,糖酵解速率相对较低,丙酮酸主要在线粒体中进行有氧氧化。即使在氧充足的条件下,快速生长的恶性肿瘤细胞进行糖酵解的速率通常要比其正常组织来源的细胞高二百多倍。微RNA（microRNA,miRNA）是一类具有转录后调控功能的非编码RNA。近年来,越来越多的研究表明,miRNA主要通过诱导缺氧环境、影响葡萄糖摄入、调节糖酵解过程中的关键酶以及乳酸去路等诸多方面参与糖代谢过程,从而在肿瘤细胞糖代谢中发挥重要作用。     

肿瘤能量代谢机制研究进展

细胞的能量主要来自糖酵解和线粒体的有氧氧化.细胞活性和能量状态密切相关,恶性肿瘤由于其生长迅速,常常出现葡萄糖摄取量增高、糖酵解增加和乳酸堆积现象.通过介绍肿瘤能量代谢机制研究进展,结合代谢成像技术,将会有助于深入揭示肿瘤能量代谢改变与肿瘤进展的因果关联,为靶向能量代谢的肿瘤治疗策略提供新的视野和契机.     

重组荞麦胰蛋白酶抑制剂通过下调己糖激酶Ⅱ抑制HepG2细胞生长

糖酵解过度活跃是肿瘤细胞能量代谢的显著特征。抑制过度糖酵解已经成为一种新的癌症疗法。重组荞麦胰蛋白酶抑制剂 (recombinant buckwheat trypsin inhibitor, rBTI)可以通过上调磷酸酶及张力蛋白同源基因 (PTEN) 进而抑制HepG2细胞增殖。有关rBTI对肿瘤细胞能量代谢的影响仍未见报道。本研究中的MTT和ATP检测分析表明,rBTI以剂量依赖性方式抑制细胞活力及胞内ATP含量。qRT-PCR和Western印迹分析表明,rBTI处理HepG2细胞后,己糖激酶Ⅱ转录显著下调,但是糖酵解过程中的其他酶及葡萄糖转运蛋白基因在转录水平未发生显著变化,同时己糖激酶Ⅱ蛋白水平的表达也显著下调。酶活性分析也表明,rBTI能显著降低己糖激酶的活性。进一步分析表明, rBTI使细胞内PTEN转录及表达水平明显上调,己糖激酶Ⅱ转录和p-AKT,p-mTOR、己糖激酶Ⅱ的表达下调。当PTEN抑制剂phen存在时,可阻断rBTI诱导的己糖激酶 Ⅱ表达下降,表明rBTI能通过上调PTEN进而影响己糖激酶Ⅱ的表达。免疫荧光及Western印迹分析显示,rBTI作用后减弱了己糖激酶 Ⅱ在线粒体的定位,导致己糖激酶Ⅱ与线粒体电压依赖性阴离子通道蛋白 (voltage-dependent anion channel, VDAC) 分离,促使己糖激酶Ⅱ从线粒体转位到细胞质,降低糖酵解的效率。上述结果证明,rBTI对肿瘤细胞能量代谢的调控作用主要通过抑制PI3K/AKT信号通路,下调己糖激酶Ⅱ的表达并影响空间定位,进而抑制肿瘤细胞糖酵解过程,导致癌细胞生长受到抑制。     

细胞糖代谢方式改变与肿瘤转移的相关性

肿瘤转移是引起肿瘤相关死亡的主要原因,肿瘤细胞的代谢异常在肿瘤转移中扮演重要角色。肿瘤的糖代谢以“Warburg效应”为显著特征,即细胞在有氧条件下也以糖酵解为主要糖代谢途径提供能量。而这种现象在转移性肿瘤细胞中更为突出,表现为葡萄糖的大量摄取、高糖酵解速率和核酸合成速率等,这为肿瘤细胞的快速生长和增殖提供了重要的能量和物质基础。对于肿瘤转移过程中相关代谢改变的研究,将为最终揭示肿瘤转移的机制打下基础。本文综述肿瘤细胞糖代谢中糖酵解、线粒体有氧代谢及磷酸戊糖途径中的变化与肿瘤转移发生的相关性,其结果为进一步从调控肿瘤代谢角度发现新的肿瘤转移控制手段提供了启示。     

Glut1介导的葡萄糖摄取是B细胞急性淋巴细胞白血病合成代谢和抵抗凋亡所必需

<正>在有氧的条件下,许多肿瘤细胞都会利用有氧糖酵解来提供能量和支持细胞生长。这一细胞代谢的转变导致糖酵解的上调和乳酸产生的增加。在有氧糖酵解中探索出限制性的步骤,并通过代谢性手段来抑制肿瘤细胞反应,已经成为代谢性治疗肿瘤的关键问题。在临床中发现,大约1/4患有B细胞急性淋巴细胞白血病的病人中,B细胞中会出现致癌激酶BCR-Abl,这种病人一般预     

GPC3对肝癌细胞糖酵解的调控作用研究

目的:探讨GPC3(glypican 3)在肝癌细胞糖酵解中的调控作用。方法:采用si RNA(small interfering RNA)干扰肝癌细胞中GPC3的表达后,采用q PCR(quantitative PCR)与Western blot实验检测肿瘤糖酵解关键调控分子Glut1(glucose transporter-1)、HK2(hexokinase 2)与LDH-A(Lactate Dehydrogenase A)的表达,通过检测培养液中葡萄糖的减少量分析GPC3对细胞葡萄糖摄取情况,通过检测培养液中乳酸含量与PH值分析GPC3对细胞乳酸产生的影响,通过检测细胞的氧耗速率,分析GPC3对线粒体氧化磷酸化功能的影响。结果:干扰肝癌细胞中GPC3的表达可抑制糖酵解关键调控分子Glut1、HK2与LDH-A表达,降低肝癌细胞葡萄糖摄取速率和细胞氧耗速率,且细胞培养液PH升高,乳酸产生减少。结论:肝癌细胞中GPC3高表达通过上调糖酵解关键调控分子Glut1、HK2与LDH-A表达而促进肝癌细胞糖酵解效应,同时抑制线粒体氧化磷酸化活性。这些结果进一步提示糖代谢重编程可能是GPC3促进肝癌增殖与转移的重要机制。     

低表达线粒体蛋白ISCA2对线粒体功能影响的机制研究

该文探讨了ISCA2蛋白低表达对细胞内铁硫蛋白和能量代谢的影响。在HeLa细胞内将ISCA2基因敲低,通过免疫印迹、顺乌头酸酶胶内酶活性分析法分析线粒体内外铁硫蛋白水平和活性改变;用紫外–可见分光光度法检测细胞线粒体内氧化磷酸化复合体活性;用海马能量分析仪分析细胞内能量代谢的改变。结果表明,ISCA2蛋白低表达后,氧化磷酸化复合体中各铁硫蛋白亚基都出现不同程度的下调,且对于线粒体[4Fe-4S]型铁硫蛋白亚基影响显著,但对线粒体[2Fe-2S]型铁硫蛋白亚基以及胞质[4Fe-4S]型铁硫蛋白亚基影响较小。同时,ISCA2蛋白低表达后对线粒体复合体活性和线粒体能量代谢影响显著,细胞有氧呼吸降低,细胞外乳酸含量增加。这些结果表明,ISCA2蛋白低表达后抑制铁硫簇的组装,导致铁硫蛋白功能障碍,影响线粒体复合体活性和氧化磷酸化系统,使得细胞能量代谢紊乱。     

肿瘤有氧糖酵解的研究进展

代谢重编程是肿瘤细胞重要的标志特征。本文通过介绍恶性肿瘤细胞己糖激酶(HK)、丙酮酸激酶(PK)、磷酸果糖激酶(PFK)、葡萄糖转运蛋白(GLUT)等糖酵解过程中关键酶;PI3K/PKB、m TOR和AMPK等细胞信号转导途径;p53、c-myc和HIF-1等转录因子在肿瘤细胞有氧糖酵解中的研究进展,进而深入了解其在肿瘤诊断和治疗中具有的潜在价值。     

肿瘤有氧糖酵解的研究进展CSCD

代谢重编程是肿瘤细胞重要的标志特征。本文通过介绍恶性肿瘤细胞己糖激酶(HK)、丙酮酸激酶(PK)、磷酸果糖激酶(PFK)、葡萄糖转运蛋白(GLUT)等糖酵解过程中关键酶;PI3K/PKB、m TOR和AMPK等细胞信号转导途径;p53、c-myc和HIF-1等转录因子在肿瘤细胞有氧糖酵解中的研究进展,进而深入了解其在肿瘤诊断和治疗中具有的潜在价值。     

瓦伯格效应促进生物合成的生化机制与模型

大部分肿瘤细胞在氧供充足时,仍会利用糖酵解来产生ATP,这种现象称为瓦伯格效应(Warburg effect)。这种产能效率远低于线粒体氧化磷酸化的代谢方式,其成因和对肿瘤发生发展的作用尚不明确。但科学界普遍认为肿瘤细胞一定从有氧糖酵解中获得生长优势。本文结合本实验室及学术界最新的研究结果,对瓦伯格效应促进生物合成的生化机制进行探讨,并在此基础上提出在葡萄糖充足或缺乏时肿瘤细胞均能维持生长优势的模型。     

肿瘤生长的能量代谢特点及其临床应用

肿瘤细胞与人体正常细胞在代谢上有些不同,这主要体现在能量代谢和物质代谢上。肿瘤细胞能量代谢的特点表现在活跃地摄取葡萄糖和谷胺酰胺,进行有氧糖酵解(Warburg效应)。这种看上去很不经济的能量供给方式对肿瘤细胞却是必需的,它既为肿瘤细胞的不断生长提供能量,也为它们提供了生物合成的原料。肿瘤不同的代谢方式既是挑战也是机遇,弄清肿瘤细胞的代谢机制,对肿瘤早期诊断和靶向治疗具有重要意义。     

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