血管内皮生长因子受体--结构与功能

血管内皮生长因子 (VEGF)的生物学效应是通过其特异的膜受体介导实现的。迄今发现VEGF有三种受体 ,受体的结构、功能 ,及VEGF的信号转导途径各不相同 ,也一直是VEGF研究的热点。本文主要综述了这方面的进展。     

血管内皮生长因子受体的信号转导通路

血管内皮生长因子受体(VEGFR)是VEGF的特异性受体,由于在刺激血管内皮细胞增殖、迁移、管腔形成,促进肿瘤生长和转移过程中起着重要的作用,而成为抗肿瘤新生血管生成的热点。该主要围绕VEGF及其不同受体的信号转导通路作一综述。     

以VEGF及VEGFR为靶点的抗肿瘤血管生成治疗研究进展

VEGF和VEGFR因其在肿瘤血管生成中的重要作用,已成为肿瘤生物治疗的又一个重要靶点。通过基因治疗,单克隆抗体,小分子抑制物,可溶性受体及导向治疗,或使VEGF和VEGFR表达减少,或阻断其信号转导通路,或耗竭肿瘤细胞产生的VEGF,达到抑制血管新生,切断肿瘤血供,抑制肿瘤生长,发展及转移的目的。     

以ErbB受体为靶向的融合蛋白抗肿瘤治疗研究进展

ErbB受体介导的信号转导途径对外胚层来源的肿瘤的增殖、浸润、转移、及血管新生起促进作用。因此,出现了针对ErbB受体信号转导途径各环节的不同的抗肿瘤治疗策略,包括抗ErbB受体的单克隆抗体、酪氨酸激酶抑制剂等,而ErbB受体介导的融合蛋白因其高选择性引起人们的重视。主要探讨了具有抗肿瘤作用的以ErbB受体介导的融合蛋白在组成和细胞毒性方面的研究进展。     

以VEGF/VEGFR 为靶点的肺癌治疗药物研究进展

目的:论述以血管内皮生成因子(VEGF)及其受体VEGFR为靶点的肺癌的研究现状,探讨VEGF及VEGFR与肺癌发生及发展的关系,为肺癌抗血管生成的治疗提供新的药物作用途径。方法:依据近年国内外的相关文献,进行归纳和分析,对VEGF及肺癌发生相关系统进行研究,并在此基础上,提出肺癌抗血管治疗的新思路。结果:研究发现,在肺癌的发生及发展过程中,VEGF出现过量表达。为达到抑制其促血管生成的作用,以VEGF/VEGFR为靶点,研制抑制VEGF活性的药物或干扰VEGFR的药物,可在一定程度上实现通过抑制相关抗血管生成治疗肺癌的目的。结论:利用新的抗血管途径有望在肺癌治疗中研发出新药,提高肺癌治疗效果。     

胰岛素受体及其底物与血管内皮生长因子

VEGF参与肿瘤发生与发展、缺血性血管病变、糖尿病小血管异常增生等多个病理生理过程,胰岛素受体及其底物作为VEGF的调节因素之一可通过多种途径影响VEGF的表达。文章综述了在糖尿病视网膜病变、肿瘤、缺血性血管病等不同病理生理条件下胰岛素受体及其底物对VEGF表达的影响,推测两者之间可能存在的调节机制。     

VEGF 家族及其在肿瘤生长中作用的研究

血管内皮生长因子(Vascular Endothelial Growth Factor,VEGF)家族是一类多功能的细胞因子,在血管生成和淋巴管生成中具有直接和间接的调控作用,可促进内皮细胞增殖、促进血管生成以及增加血管的通透性。VEGF/VEGFR轴由多重配基和受体质量叠加交错组成,并且受体与配基结合具有专一性,在不同的细胞中具有不同的细胞类型表达和功能.启动VEGF信号通路,触发了一个网状的信号过程,从而促进血管内皮细胞生长、转移和存活。进来研究发现,VEGF的一个重要作用表现为可动员内皮祖细胞从骨髓向远处转移从而形成新生血管,因而有必要设计和发展针对这一途径的抑制因子。随着研究的深入,VEGF促进肿瘤血管生成的作用和与人类癌症的发病机制的关系是确定的,因此,抑制VEGF途径被确认为是一种重要的有效的抗癌模式     

血管内皮生长因子受体的结构与功能

血管内皮生长因子(VEGF)受体是存在于血管内皮细胞,介导内皮细胞增殖分化的跨膜受体.研究较多的有两种VEGF特异受体:Flt和KDR.Flt和KDR的基因结构及染色体定位已基本确定,这二者均属RTK Ⅲ型受体,结构相似.细胞外区均有7个类似免疫球蛋白结构,细胞内区催化域均有酪氨酸激酶插入区.当VEGF与受体结合时,引起受体自身的磷酸化,发生细胞内反应.在血管发生与生长、创伤修复、炎症、肿瘤和某些血管疾病中起重要作用.     

Sprouty及其在心血管疾病中的作用研究进展

Sprouty是一类在全身组织广泛表达的软脂酰化磷蛋白,在机体的信号转导,尤其是受体酪氨酸激酶途径中具有重要调节作用.Sprouty的异常表达与许多神经系统、生殖系统、循环系统疾病有重要关系.本文总结了sprouty的结构特点、生理功能及其与细胞信号转导的关系,重点阐述其对心脏、血管内皮细胞、血管平滑肌细胞和新生血管的作用,为心血管疾病的预防和治疗提供新的思路.     

血管内皮生长因子受体信号转导通路与肿瘤血管生成

血管内皮生长因子是促进血管生成的重要调节因子.它能促进内皮细胞增殖、迁移,阻止内皮细胞凋亡、管腔网状结构退化,增加血管渗透性.所有这些作用都是通过血管内皮生长因子受体信号转导通路实现的.它们在肿瘤血管生成、肿瘤生长中起着重要的作用.以血管内皮生长因子受体信号转导通路为靶点是开发肿瘤血管生成抑制剂的理想策略.     

Delta样配体4与血管生成

Notch信号转导途径参与了许多重要的发育过程,如神经发育、血管形成等,最近的一系列研究表明Notch受体与邻近细胞配体--Delta样配体4（Dll-4）共同参与了新生血管的生长和分支,通过抑制血管内皮顶端细胞的形成,细胞密度、位置以及行为方式的调节,而有效促进血管内皮细胞的正常分化和血管网的及时形成.Dll4在血管生成过程中的作用为相关疾病发生机制的理解、临床诊断及治疗提供了重要的帮助.     

趋化因子及其受体转导途径与肿瘤的生长

肿瘤基质细胞及肿瘤细胞分泌的趋化因子,可通过肿瘤细胞表面受体,直接或间接途径促进肿瘤细胞的增殖、迁移、新生血管的形成,促进肿瘤的生长。一些外源趋化因子通过转基因抑制肿瘤的生长,为肿瘤治疗提供新的靶向。本主要综述趋化因子及其受体在肿瘤生长及信号转导方面的作用。     

胎盘生长因子与肿瘤的研究进展

血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)家族及其受体已被公认在促进血管生成中起关键作用,大量研究证实其与肿瘤生长及血管生成具有相关性.胎盘生长因子(placental growth factor,PlGF)为VEGF家族的一个成员,与其受体VEGFR-1可以通过特异性结合而产生生物学活性.P1GF在正常组织中几乎不表达,但在病理条件下,其在一些细胞中表达增加.在肿瘤生长和血管生成的基础研究中,P1GF的作用备受争议.PlGF在人类多种肿瘤组织中表达,并且在部分肿瘤中其表达水平与预后不良相关.抗P1GF治疗可抑制血管生成及肿瘤细胞生长.同抗VEGF治疗相比,抗P1GF治疗副作用较小,而且不损害健康血管.现就P1GF及其与肿瘤相关研究予以综述.     

VEGF-C与肿瘤细胞转移

血管内皮生长因子C(VEGF—C)通过与其受体VEGFR2／VEGFR3结合,影响到肿瘤生长、肿瘤外周血管生成、淋巴血管形成、肿瘤表面积,促进肿瘤细胞从原发部位通过血液以及淋巴系统转移到其他器官,是引起肿瘤治疗失败的主要原因之一。阻碍VEGF—C与受体的结合可以降低肿瘤细胞的转移性,为肿瘤治疗提供了1个新的靶点。     

小鼠天然可溶性VEGF受体基因sflt-1的克隆及鉴定

 可溶性血管内皮细胞生长因子受体 (sFlt 1 )与膜表面受体Flt 1竞争结合血管内皮细胞生长因子 (VEGF) ,并且与膜表面受体Flt 1及KDR形成异源二聚体 .完全阻断VEGF的生物学活性 ,除与sFlt 1的结合部位结构域有关外 ,还与整个蛋白质分子的高效分泌表达有关 .而蛋白质分子的高效分泌表达与蛋白质在细胞内高尔基体及内质网的加工密切相关 ,基因工程重组可溶性受体由于一些尚未明了的原因 ,往往不能高效表达 ,从而大大影响了其应用价值 .利用RT PCR技术从胚胎小鼠中扩增出天然可溶性VEGF受体基因sflt 1 ,克隆于pcDNA3载体中 ,在COS 7细胞中短暂表达 ;并克隆至pET42b载体中 ,经IPTG诱导后 ,可大量稳定表达与His Tag形成的融合蛋白 ,经HisNi柱纯化 ,可特异性结合VEGF .可溶性受体sFlt 1在肿瘤组织的高效表达可有效阻断新生血管的形成 ,从而为肿瘤的治疗探索一种方法 .     

子宫-胎盘血管紧张素及其受体

子宫－胎盘中存在局部肾素－血管紧张素系统（ｒｅｎｉｎ－ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ ｓｙｓｔｅｍ,ＲＡＳ）。血管紧张素的分布较广泛,胎盘合体滋养层、子宫腺体、肌肉和血管壁均可见ＡｎｇⅡ的免疫阳性染色。胎盘主要表达血管紧张素Ⅰ型受体,子宫至少有两种血管紧张素受体亚型,其分布与数量存在种间差异。血管紧张素Ⅰ型受体与Ｇ蛋白偶联,可以激活三种不同的信号途径,Ⅱ型受体能否与Ｇ蛋白偶联及其信号转导途径仍有不同看法。     

肾上腺素受体对心血管细胞生长和凋亡的影响

肾上腺素受体广泛存在于心血管系统。心肌肥厚,心衰,心动粥样硬化等病理过程往往伴有心血管细胞的异常生长和凋亡,研究表明儿茶酚胺可经不同的肾上腺素受体通过不同的信号转导途径,如α－肾上腺素受体主要通过磷酯磷Ｃ／蛋白激酶Ｃ途径,β－肾上腺素受体则主要通过蛋白激酶Ａ／ｃＡＭＰ途径或激活钙通道对心肌细胞,血管平滑肌细胞,内皮细胞等的生长与凋亡产生影响,探讨肾上腺素受体对心血管细胞生长和凋亡的作用机制,具有重     

血管内皮生长因子家族及其受体与肿瘤血管生成研究进展

血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF),又名血管通透性因子(vascular permeability factor,VPF)是重要的血管生成正性调节因子,是目前抗癌治疗的研究靶点之一。现已发现的VEGF家族成员包括VEGF—A、VEGF—B、VEGF—C、VEGF—D、VEGF—E和胎盘生长因子(placenta growth factor,PLGF)。VEGF的受体有VEGFR—1(fit—1)、VEGFR-2(flk-1／KDR)、VEGFR-3(fit-4)、neuropilin(NPR1／NPR2)。该家族的成员可以选择性地增强血管和／或淋巴管内皮细胞的有丝分裂,刺激内皮细胞增殖并促进血管生成,提高血管特别是微小血管的通透性,使血浆大分子外渗沉积在血管外的基质中,促进新生毛细血管网的建立,为肿瘤细胞的生长提供营养等。作者对VEGF家族成员及其受体的理化特征、VEGF与肿瘤的关系、VEGF抑制剂的研制作一综述。     

血管内皮细胞生长因子受体Flt-1结合小肽的融合表达及活性鉴定

血管内皮细胞生长因子 (VEGF)通过结合其酪氨酸激酶受体KDR、fms样酪氨酸激酶 1(Flt 1)调节新生血管形成 ;筛选能封闭VEGF结合Flt 1的小肽 ,可以通过阻断肿瘤血管形成 ,抑制实体瘤生长 .将从噬菌体 12肽库中筛选获得的 2个能与Flt 1结合的阳性噬菌体克隆 (F5 6和F90 )十二肽DNA(36bp)克隆到表达载体pQE4 2中 ,在大肠杆菌M15中稳定表达二氢叶酸还原酶融合蛋白(DHFR F5 6 F90 ) ,经变性、复性后得到纯度达 90 %的可溶性蛋白 .ELISA检测表明 ,DHFR F5 6 F90能结合可溶性受体sFlt 1和血管内皮细胞 ;12 5I VEGF竞争抑制实验显示 ,DHFR F5 6能竞争抑制VEGF同可溶性受体sFlt 1结合 .结果提示 ,F5 6可能是VEGF受体Flt 1的有效拮抗剂 ,具有抗肿瘤新生血管形成的潜在应用前景     

血管内皮生长因子受体-2所介导信号通路的研究进展

血管新生是许多生理和病理进程发生的重要机理．在生物体内,血管新生需经过多步精细调控历程,现有研究表明,血管内皮生长因子(VEGF)及其受体蛋白酪氨酸激酶,尤其是血管内皮生长因子受体-2(VEGFR-2)所介导的信号级联通路是其中关键性的调节途径．VEGF/VEGFR-2所介导的信号级联通路可以调控血管内皮细胞的增殖、迁移、存活和通透性的改变,促进血管的新生．VEGF与VEGFR-2的胞外区特异性结合后,引起受体的二聚化和自身的交互磷酸化,使胞内特定的酪氨酸残基磷酸化．下游信号蛋白可以通过其Src同源结构域-2(SH2)与VEGFR-2结合,随后激活下游的效应蛋白,调控内皮细胞的生物学活性．此外,VEGF/VEGFR-2信号通路还可以下调树突细胞(DC)的活性．对VEGF/VEGFR-2信号通路作用的深入了解,将有助于新药的研发．