转录因子对干细胞高效定向分化为β细胞的作用

移植干细胞分化的胰岛β细胞能逆转糖尿病鼠的高血糖症,为细胞疗法临床应用于糖尿病治疗提供依据。但如何诱导干细胞高效、定向分化为具有分泌功能的胰岛β细胞,仍是当今世界难题。就影响干细胞分化为胰岛β细胞的关键转录因子PDX-1、Ngn3、NeuroD1、MafA的作用及机制进行综述,为干细胞高效定向分化提供新的思路。     

我国干细胞治疗糖尿病的基础与临床研究

胰岛β细胞功能衰竭和胰岛素抵抗是导致糖尿病发生发展的主要机制,目前的抗糖尿病药物没有针对糖尿病发病的关键环节,只能解除或缓解症状,延缓疾病进展,不能从根本上治愈该疾病.干细胞通过促进胰岛β细胞原位再生,提高胰岛β细胞自噬能力、调节胰岛巨噬细胞功能修复受损的胰岛β细胞以改善胰岛β细胞功能;通过多种途径活化骨骼肌、脂肪和肝脏IRS(1)-AKT-GLUT4信号通路改善外周组织胰岛素抵抗,为糖尿病的精准治疗提供了新的方向.我国研究者针对不同来源的干细胞使用不同输注方式治疗1型糖尿病和2型糖尿病开展了系列研究,取得了良好的临床疗效,且未发生严重不良反应,为干细胞治疗糖尿病的临床应用奠定了基础.     

人诱导多能干细胞来源功能性胰岛β细胞的体外定向分化方法的建立

1型糖尿病是由胰岛β细胞功能受损、胰岛素分泌不足所致,目前,主要通过外源性胰岛素补充来治疗,但外源性胰岛素无法精准调控血糖,严重低血糖可危及生命。胰岛移植是一种替代疗法,但面临器官供体不足和异种来源胰岛β细胞存在人畜共患病交叉感染风险的问题。因此,获得足量且安全的胰岛β细胞是1型糖尿病细胞治疗面临的难题。本研究旨在通过人诱导多能干细胞(human induced pluripotent stem cells, hiPSCs)在体外向胰岛β细胞分化,提供一种潜在的1型糖尿病治疗新策略。为实现这一目标,我们采用了结合2D和3D培养系统的分化策略,模拟胰岛β细胞的体内发育环境,并使用多种生长因子调节在胰腺发育和β细胞分化中发挥重要作用的关键信号包括Notch信号通路(Notch signaling pathway)、Wnt信号通路(Wnt signaling pathway)、TGF-β/Smad信号通路(TGF-β/Smad signaling pathway)等,在体外将hiPSC定向诱导分化至胰岛β细胞。结果显示,在2D、3D结合的培养条件下,分化过程中定型内胚层细胞,胰腺祖细胞,胰腺...     

胚胎干细胞向胰岛素分泌细胞定向分化的研究进展

I型糖尿病是胰岛β细胞破环的自身免疫性疾病.I型糖尿病胰岛移植是治疗I型糖尿病的有效方法.胚胎干细胞能够分化为包括胰岛素分泌细胞在内的多种细胞类型.胚胎干细胞是治疗I型糖尿病的潜在来源.综述了近年来胚胎干细胞分化为胰岛素分泌细胞的研究进展,主要阐述了胰腺发育的转录因子和不同的分化方法.     

FoxO1在胰岛β细胞代谢灵活性受损及失代偿进程中的作用

葡萄糖及脂肪酸是胰岛β细胞的关键代谢底物,葡萄糖刺激胰岛β细胞分泌胰岛素是维持机体血糖稳态平衡的关键。胰岛素抵抗发生时,β细胞对能量代谢底物的选择失调,加速胰岛β细胞由代偿到胰岛β细胞失代偿的进程,是肥胖胰岛素抵抗最终发展为2型糖尿病的始动因素。核转录因子FoxO1属于Fox家族成员,在胰腺内广泛表达,在β细胞的代谢,发育,增殖过程中发挥着重要的调节作用。鉴于FoxO1在维持胰岛β细胞功能中的关键作用,现着重对FoxO1在胰岛β细胞代谢灵活性受损及失代偿过程发生中的作用调节进行阐述。为其作为调控胰岛β细胞功能的关键靶点提供参考。     

胰岛beta细胞再生研究进展

胰岛beta细胞分泌胰岛素调控体内血糖水平,胰岛beta细胞数量减少会导致糖尿病的发生。胰岛移植是目前治疗糖尿病的有效方法,但是目前仍然面临供体短缺等巨大障碍,因此研究胰岛beta细胞再生对于糖尿病的临床治疗具有深远意义。beta细胞的再生来源主要包括内源性beta细胞增殖、多能干细胞分化和其他非beta细胞的转分化。成体是否存在内源性胰腺干细胞依然是领域内亟待解决的重要科学问题之一。本文总结了与胰岛beta细胞再生相关的研究发现与进展,并讨论了内源性胰岛beta细胞增殖、诱导多能干细胞分化、非胰岛beta细胞重编程等方法在糖尿病治疗中需要注意的问题和潜在应用前景。     

干细胞在 1 型糖尿病治疗中的应用研究进展

1型糖尿病（T1D）是一种慢性、多因素自身免疫性疾病,在发病过程中,会不断破坏胰岛β细胞,最终导致胰岛素分泌不足, 严重威胁人类健康。目前,根治T1D的主要方法是胰岛移植,即将移植的胰岛替代体内已被疾病破坏的胰岛细胞,以恢复正常血糖。但 是,胰岛移植供体的缺乏和移植免疫排斥反应,给胰岛移植的临床应用带来巨大挑战。近年来,干细胞治疗为T1D提供了一种新疗法, 成为T1D治疗领域新的研究热点,为该病的治疗提供了新思路。综述不同来源干细胞——胚胎干细胞、诱导多能干细胞和成体干细胞用 于治疗T1D的研究进展。     

胰高血糖素样肽-1与Ⅰ型糖尿病治疗

近年来研究表明,胰高血糖素样肽-1（GLP-1）对胰岛β细胞的分化、增殖均起重要作用,包括抑制β细胞凋亡、刺激β细胞增生、诱导干细胞分化为胰腺内分泌细胞,从而使被破坏的胰岛细胞恢复分泌胰岛素的功能,这些作用为其治疗Ⅰ型糖尿病提供了证据,使其成为Ⅰ型糖尿病治疗领域研究的热点。     

胰岛移植的应用及新方法

1型糖尿病是由自体免疫系统破坏胰腺胰岛β细胞引起的,可导致胰岛素严重缺乏。当β细胞被大量破坏时,胰岛素分泌不足引起血糖升高甚至出现酮症酸中毒症状。近年来,胰岛细胞移植发展成为一种有效的治疗1型糖尿病的方法。该文对胰岛移植治疗1型糖尿病的发展史、胰岛移植方法以及面临的问题进行讨论,并详细阐述了提高胰岛移植效率新方法的最新研究进展。这些方法包括扩大供体来源、胰岛细胞和间充质干细胞共移植、应用纳米技术包装胰岛、在胰岛细胞中诱导保护性基因表达等方面。这些新方法可以显著提高胰岛细胞移植效率,不仅可以应用在异体胰岛移植中,也可用在同体胰岛移植过程中。     

胰岛β细胞"质"、"量"的辩证关系——"质"的三要素

高血糖是糖尿病典型的病理特征,血糖的波动是决定糖尿病患者是否出现并发症的重要因素,而由胰岛β细胞合成分泌的胰岛素,是体内唯一可以降低血糖的多肽类激素.胰岛β细胞"质"与"量"决定着体内胰岛素分泌情况和血糖的调控.围绕"促进β细胞损伤修复,提升胰岛β细胞质量是治疗糖尿病的核心"之理念,提出构成胰岛β细胞"质"的三要素:细胞结构、"真""假"胰岛素和胰岛素调节型分泌.旨在为β细胞质量评价和糖尿病机制研究提供一定的理论参考.     

胰岛细胞环路

胰岛由分泌胰岛素的β细胞、分泌胰高血糖素的α细胞以及分泌生长抑素的δ细胞等多种细胞组成,其组织内的细胞环路对胰岛稳态和血糖维持有重要的调控作用,是目前胰岛功能和糖尿病研究的热点.最近的研究表明,α-β细胞对话对胰岛环路的建立以及正常β细胞的功能的发挥起着重要的调节作用,而且无论是β-δ环路功能障碍,还是δ-β环路的过度激活,都会导致胰岛稳态的破坏和血糖紊乱.这些研究为胰岛环路如何调节胰岛稳态和血糖水平提供了初步的线索,但更全面详细的研究尚未充分开展.因此,深入阐明胰岛环路的构成与功能,及其如何在生理和病理过程中发挥作用,不仅可以更好地理解胰岛如何作为一个组织在血糖代谢中维持自身稳态并发挥其功能,也可为通过调节和塑造胰岛环路,开发新型的糖尿病防治策略奠定基础.     

Cell | 首次鉴定出胰岛成体干细胞

糖尿病主要是胰岛β细胞功能失常导致的胰岛素分泌不足引起的，由于缺乏足够的供体胰岛进行移植治疗，许多患者需要终生使用胰岛素维持健康。若可体外培养获取移植用胰岛β细胞，将给糖尿病患者带来巨大福音。中国科学院分子细胞科学卓越创新中心曾艺课题组通过对成年小鼠胰岛进行单细胞转录组测序，成功找到了胰岛中特异表达Procr的成体干细胞，这类Procr+细胞可以在体外培养获得有功能的胰岛类器官(2020年3月19日在线发表，doi:10.1016/j.cell.2020.02.048)。研究人员通过谱系示踪发现这类Procr+细胞可以在正常生理条件下分化出胰岛中所有的细胞类型，包括Alpha、Beta、Delta和PP 细胞。同时，他们通过3D培养体系成功建立了在体外能够迅速地响应糖刺激、分泌胰岛素的有功能的胰岛类器官。并且，这些胰岛类器官移植到糖尿病小鼠体内能够挽救小鼠的糖尿病表型。体内外实验均展示了Procr+细胞的干细胞性质，为未来糖尿病的治疗提供了理论依据和技术支持。     

ATP合成下降在β细胞胰岛素分泌障碍中的作用

胰岛β细胞胰岛素分泌过程是受多种因素协调精确控制的,ATP合成酶在这一调控网络中起着重要作用.高糖、高脂及炎症细胞因子,通过不同的信号通路,引起线粒体膜电位改变及/或ATP合成酶核心亚基表达下降,导致ATP合成速率下降,是β胰岛素分泌障碍发生的共同核心环节,在2型糖尿病病理生理过程中起了关键性作用.糖尿病动物胰岛β细胞内的ATP含量较正常β细胞明显降低,而上调2型糖尿病患者胰岛细胞ATP合成酶β亚基表达能提高ATP合成速率,增加细胞ATP含量并逆转损伤的胰岛素分泌功能.目前的研究提示,亮氨酸、肠抑素(enterostatin)及过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPAR-γ)能通过调控ATP合成酶β亚基表达或活性提高细胞ATP合成速率,这为改善β细胞功能障碍提供了新的思路和信息.     

基于脂肪干细胞的再生医学用于治疗糖尿病的研究

糖尿病是一种破坏性疾病,能引起众多并发症,导致非常高的发病率和死亡率。目前可用的治疗手段,包括注射胰岛素,以及通过胰腺或胰岛移植实现的β细胞替代,但可用的移植器官是有限的。通过使干细胞选择性分化成能识别葡萄糖并分泌胰岛素的细胞,可用于替代β细胞治疗方案。尽管胚胎干细胞具有多分化潜能,但也面临道德和政治问题,以及潜在的畸胎瘤形成等挑战。从脂肪组织获得的多潜能间充质干细胞,是一个相对简单的、非侵入性的,而且价格便宜的方法。类似于其他成人间充质干细胞,脂肪来源的干细胞(ADSC)能够分化成产生胰岛素的细胞。它们在联合胰岛移植时还能够促进血管生成。此外,ADSC的抗炎和免疫调节作用,可在移植和随后的早期阶段保护捐赠者的胰岛。虽然ADSC疗法仍处于起步阶段,但其潜在益处是深远的。     

脐带血造血干细胞治疗糖尿病的研究进展

脐带血造血干细胞具有极强的自我更新和多向分化潜能,为治疗糖尿病开辟了新的途径,造血干细胞在生成胰岛素分泌细胞前需要经过诱导分化、细胞选择和细胞成熟三个阶段。目前,脐带血造血干细胞在治疗糖尿病中已取得一定进展,将造血干细胞定向分化为胰岛β细胞成为了治疗的关键。本文通过对脐带血的特征、造血干细胞的制备和移植、糖尿病的治疗以及脐带血造血干细胞移植的利与弊等方面进行的归纳总结,分析脐带血造血干细胞在治疗糖尿病方面的进展和应用前景。     

胰腺干细胞研究进展

胰岛细胞移植是目前治疗Ⅰ型糖尿病的最佳方法,但是胰岛细胞的匮乏阻碍了这种方法的广泛应用,寻找胰岛细胞新来源已成为全球糖尿病研究的热点之一。成体组织干细胞所具有的独特优势使胰腺干细胞成为近年来研究的热点。现对胰腺干细胞的研究概况进行综述。     

脐带间充质干细胞在糖尿病治疗中的研究进展

糖尿病是一种以高血糖为特征的代谢性疾病,胰岛β细胞功能衰竭和胰岛素抵抗是糖尿病的主要病因。然而,目前的治疗方法,如口服抗糖尿病药物及胰岛素注射,尚不能逆转胰岛β细胞功能衰竭,而胰腺移植又受到供体来源的限制。随着干细胞与再生医学的发展,脐带间充质干细胞(umbilical cord mesenchymal stem cells,UC-MSCs)由于来源丰富、免疫原性低、无伦理问题等,成为治疗糖尿病的理想细胞类型。现就UC-MSCs在糖尿病治疗中的研究进展进行综述,为UC-MSCs移植治疗糖尿病的临床应用研究提供参考。     

共表达PDX1和BTC间充质干细胞对转分化胰岛素分泌细胞的影响

该文通过Tet调控下共表达PDX1与BTC的骨髓间充质干细胞系(PDX1~+BTC~+MSCs),探讨PDX1和BTC共表达对骨髓间充质干细胞分化为胰岛素分泌细胞(IPCs)的效率及成熟度的影响。采用两步法对PDX1~+BTC~+MSCs细胞系诱导分化成IPCs,第一步Dox诱导7天检测到Nestin、CK19表达;第二步再诱导7天后形成DTZ染色阳性的胰岛样结构,Ngn3、Nkx6.1 mRNA水平和PDX1、Insulin、Glucagon的蛋白表达阳性。分化后的IPCs在葡萄糖刺激下能产生胰岛素和C肽,但仍不能达到正常胰岛水平。提示利用Tet-On体系调控PDX1和BTC共表达对骨髓间充质干细胞进行修饰,能有效诱导骨髓间充质干细胞分化为胰岛素分泌细胞,但分化成熟度仍然与天然胰岛细胞功能存在差距。     

端粒-端粒酶系统与糖尿病和胰岛β细胞

端粒和端粒酶共同构成端粒-端粒酶系统,参与细胞衰老、增殖和凋亡的调控,在多种增龄性疾病中发挥重要作用。研究表明,端粒-端粒酶系统异常与糖尿病和胰岛β细胞功能异常有关,改变端粒酶的活性有希望作为糖尿病细胞治疗的措施之一。本文就端粒-端粒酶系统在糖尿病胰岛β细胞中的研究进展做一综述。     

1型糖尿病的干细胞治疗研究进展

1型糖尿病是由于产生胰岛素的β细胞特征性的被破坏造成的自身免疫疾病.理想的治疗方法就是通过外源的或内源的移植使胰腺细胞再生.干细胞包括胚胎干细胞和成体干细胞,它们都有各自的特点.最近的数据显示这些干细胞能够在体外特定的培养条件下分化成为胰岛素产生细胞.虽然在很多的案例中,来源于干细胞的胰岛素产生细胞在实验中可以逆转糖尿病模型动物的高血糖,但是,要想达到明确的应用于临床,仍然存在几个问题：主要有与胰岛β细胞相似细胞系的获得、移植后的免疫相容性问题和肿瘤的形成.本文综述了从胚胎干细胞和成体干细胞获得胰岛素产生细胞的不同方法、分化后的细胞移植治疗情况以及干细胞治疗1型糖尿病存在的主要问题和可能解决的办法.