Wnt/β-catenin信号通路的中药调控与创面愈合

创面愈合是由于外伤、糖尿病溃疡、压疮、感染和术后创面不愈合等多种因素导致的如表皮、真皮、肌肉、筋膜等局部组织的损伤,其愈合过程是一个复杂且动态的程序,涉及到多种细胞反应和周围微环境的相互配合。目前,创面发病率呈逐年增长的趋势,造成了全球范围内巨大的社会和经济负担,老龄人口中发生的慢性损伤随着年龄的增长而逐年攀升。当前,修复创面的药物种类及方法多样,一定程度上减轻了患者的生理、心理和经济社会压力。中药单体及复方制剂修复创面具有独特的优势和力量,引起社会各界广泛的关注及应用,Wnt/β-catenin是调节细胞增殖、分化及凋亡,高度参与创面修复,是皮肤损伤修复过程中最重要的经典信号通路之一。Wnt/β-catenin信号通路通过中药单体及复方制剂降低机体创面中蛋白激酶、炎症反应,促进血管新生和表皮干细胞等表达,对创面愈合的治疗具有重要的参考价值。本文复习国内外相关文献,对Wnt/β-catenin信号通路与创面的关系及中药单体和中药复方通过调控该信号通路影响创面愈合的机制进行归纳总结,为中药治疗创面损伤提供新的思路和方向。     

Wnt/β-catenin信号通路与干细胞衰老

Wnt/β-catenin信号通路作为一条进化保守的信号通路,有着广泛的生物学作用。研究发现,Wnt/β-catenin信号通路与干细胞衰老之间存在联系。激活Wnt/β-catenin信号通路可导致干细胞发生衰老变化,而抑制Wnt/β-catenin信号通路可延缓干细胞的衰老。本文对Wnt/β-catenin信号通路与干细胞衰老之间的关系及其作用机制作一综述。     

Kindlin家族调控Wnt/β-catenin信号通路的研究进展

Kindlin家族属于新型的局灶性黏附蛋白家族,是由三个进化上具有高度保守性和同源性的蛋白质(Kindlin-1、2和3)组成,在整合素调节、细胞基质黏附和信号转导中发挥重要作用。尽管由三个不同的基因编码,Kindlin家族成员有相似的结构和序列,在C端均含有1个FERM结构域。Wnt/β-catenin信号通路是生物体中普遍存在的调节细胞增殖和细胞分化的重要信号通路之一,在生长发育等生理过程和肿瘤等病理过程中发挥着重要作用。越来越多研究显示,Kindlin家族成员通过调控Wnt/β-catenin信号通路参与包括肿瘤在内的许多疾病的发生和发展过程。因此,该文围绕Kindlin家族的结构、主要功能以及调控Wnt/β-catenin信号通路等方面的研究进展进行综述。     

Wnt/β-catenin信号通路与肝癌

肝细胞癌是常见的恶性肿瘤,其发病机制尚未完全明确。Wnt信号通路与人体内多种病理生理过程相关,其中肝癌的发生、发展可能与经典的Wnt/β-catenin信号通路密切相关。Wnt/β-catein信号通路通过表达癌症相关基因、激活肝星状细胞、调控肝干细胞行为、促进肝癌细胞侵袭转移等方式调控肝癌的发生、发展。Wnt/β-catein信号通路在肝癌发生、发展中的作用有望为肝癌研究提供新的思路。     

成骨细胞中经典Wnt/β-catenin通路研究进展

Wnt/β-catenin经典通路在成骨细胞的分化增殖中起着重要作用。目前研究表明,调节任何一个经典Wnt/β-catenin信号转导通路中的因子都能影响成骨细胞的分化增殖。总结经典Wnt/β-catenin通路中各个因子与成骨细胞分化增殖的关系,以便进一步具体深入研究经典Wnt/β-catenin通路对成骨细胞的影响。     

黄芩素通过调控Wnt/β-catenin信号通路抑制人胶质母细胞瘤细胞MGMT表达

目的:研究黄芩素在体外对人胶质母细胞瘤T98G细胞和GBM-X细胞MGMT(O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶)表达的作用以及相关的信号通路机制。方法:将T98G细胞和GBM-X细胞在常氧和缺氧条件下分成对照组与处理组,采用Western Blot(蛋白质印迹法)检测黄芩素作用于两种细胞72 h后MGMT及其相关信号通路蛋白的表达水平,CCK-8试验检测黄芩素、替莫唑胺以及二者联用对两种细胞的毒性作用,探讨联合用药的可能性。结果:T98G细胞常氧/缺氧条件下黄芩素处理组MGMT蛋白表达水平(0.757±0.058,0.714±0.049)较对照组(1.000±0.101,1.000±0.072)显著下降(P0.05,P0.01),GBM-X细胞常氧/缺氧条件下黄芩素处理组MGMT蛋白表达水平(0.843±0.027,0.697±0.052)相比对照组(1.000±0.031,1.000±0.082)明显降低(P0.01,P0.01)。同对照组相比,T98G、GBM-X细胞黄芩素处理后TCF1/TCF7(T细胞因子)、LEF1(淋巴样增强因子)、Survivin(生存素)蛋白表达水平明显下降,差异有统计学意义。经CCK8试剂检测,T98G、GBM-X细胞药物作用24、48、72 h后,替莫唑胺组与对照组相比无明显统计学差异,黄芩素联合替莫唑胺组较对照组吸光度值显著降低,差异有统计学意义。结论:黄芩素可通过调控Wnt/β-catenin(β-连环蛋白)信号通路稳定抑制人胶质母细胞瘤细胞MGMT蛋白表达,黄芩素联合替莫唑胺可降低MGMT阳性胶质母细胞瘤细胞对替莫唑胺的耐药性,增强替莫唑胺细胞毒作用,发挥替莫唑胺化疗效果。     

Wnt/β-catenin信号通路及其在心脏疾病中的作用

Wnt/β-catenin信号通路是以调控β-catenin的稳定性和核定位为核心过程的经典Wnt通路,在细胞增殖、分化和组织稳态维持过程中发挥重要作用.许多细胞外基质蛋白、生长因子等参与该通路的上游调控,此外其他信号通路可以通过与其相互作用精确调控细胞生理功能.在心脏中该通路的异常激活是导致心肌肥厚和心肌损伤的病理生...     

人参皂苷Rg1通过Wnt3a/β-catenin信号通路影响糖尿病大鼠肾损伤的机制研究

摘要 目的：研究人参皂苷Rg1通过Wnt3aβ-catenin信号通路影响糖尿病大鼠肾损伤的机制。方法：将60只SD大鼠随机分为对照组、模型组、厄贝沙坦组、人参皂苷Rg1组。模型组、厄贝沙坦组、人参皂苷Rg1组经腹腔注射链脲佐菌素建立糖尿病模型,给予对照组、模型组生理盐水灌胃,厄贝沙坦组接受厄贝沙坦干预,人参皂苷Rg1组接受人参皂苷Rg1干预,各组均连续干预8周。比较各组大鼠血糖血脂水平、Wnt3a/β-catenin表达、肾损伤及肾脏炎症指标。结果：与对照组相比,人参皂苷Rg1组、厄贝沙坦组、模型组空腹血糖、总胆固醇、甘油三酯水平依次升高（P<0.05）。与对照组相比,人参皂苷Rg1组、厄贝沙坦组、模型组Wnt3a、β-catenin表达水平依次升高（P<0.05）。与对照组相比,人参皂苷Rg1组、厄贝沙坦组、模型组血肌酐、尿素氮、24 h尿蛋白水平依次升高（P<0.05）。与对照组相比,人参皂苷Rg1组、厄贝沙坦组、模型组C反应蛋白、单核细胞趋化蛋白-1、肿瘤坏死因子-α水平依次升高（P<0.05）。结论：人参皂苷Rg1可有效调节糖尿病大鼠血糖血脂水平,抑制肾脏炎症反应,缓解肾损伤,调控Wnt3a/β-catenin信号通路可能是其发挥作用的重要机制。     

不同程度骨关节炎中Wnt/β-catenin信号通路、OPN和MMP-13的相关性的研究

目的:研究不同严重程度骨关节炎模型兔的软骨细胞中Wnt/β-catenin信号通路、骨桥蛋白(Osteopontin,OPN)和基质金属蛋白酶13(Matrix metalloproteinase 13,MMP-13)的相关性。方法:将40只新西兰大耳白兔随机分成4组,通过注射不同浓度木瓜蛋白酶处理,而构建患有不同程度骨关节炎的兔模型。利用Real-Time PCR法和ELISA法分别检测β-catenin、OPN、MMP-13以及Ⅱ型胶原和蛋白聚糖的m RNA和蛋白的水平。结果:利用不同浓度的木瓜蛋白酶成功建立OA兔模型,通过Mankin评分可分成轻度、中度和重度三级。在不同分级的OA模型兔中,β-catenin、OPN、MMP-13的浓度均高于正常对照组,而Ⅱ型胶原和蛋白聚糖较正常对照组均下降(P0.05);且随着OA严重程度增加,结果具有一致性(P0.05)。结论:Wnt/β-catenin信号通路可调节OPN的表达,进而影响到MMP-13的表达,最终对骨关节炎的发生产生影响。     

跑台运动和饮食控制对去卵巢肥胖大鼠心肌Wnt/β-catenin信号通路的影响

目的:观察跑台运动和饮食控制对去卵巢肥胖大鼠心肌Wnt/β-catenin信号通路中β-catenin、磷酸化-GSK-3β和GSK-3β蛋白表达的影响。方法:将48只3月龄雌性未孕SD大鼠按体重分层后随机分为假手术组、去卵巢组、去卵巢运动组和去卵巢控食组。去卵巢运动组大鼠在去卵巢手术后的第3周开始进行为期8周的跑台运动训练,去卵巢控食组在去卵巢后的第三周开始进行为期8周的控食干预。干预结束后,腹主动脉取血处死各组大鼠,用电子天平秤量大鼠心肌重量,用Western blot方法检测心肌β-catenin、磷酸化-GSK-3β和GSK-3β蛋白表达。结果:与假手术组大鼠比较,去卵巢组大鼠体重、心肌重量显著增加,而心肌重量指数、β-catenin、磷酸化GSK-3β和p-GSK-3β/GSK-3β蛋白表达均显著降低(P0.05);与去卵巢组大鼠比较,去卵巢运动组大鼠在最后两周时体重显著降低(P0.05),心肌组织β-catenin、p-GSK-3β和p-GSK-3β/GSK-3β蛋白表达均显著升高,而去卵巢控食组大鼠体重、心肌重量、心肌重量指数和GSK-3β表达差异均无统计学意义(P0.05),但心肌组织β-catenin、p-GSK-3β和p-GSK-3β/GSK-3β蛋白表达均显著升高(P0.05)。结论:跑台运动和控食干均预均能激活去卵巢大鼠心肌Wnt/β-catenin信号通路。     

HGF调控β-catenin信号通路对家兔股骨颈骨折修复的影响

摘要 目的：探究HGF调控β-catenin信号通路对家兔股骨颈骨折修复的作用和影响机制。方法：15只股骨颈骨折家兔动物模型随机分为半合成细胞外基质样水凝胶组（sECM组）、sECmM+HGF组和脱钙骨基质组（DBM组）,自体右侧作为实验侧,左侧作为对照侧,对比各组家兔一般情况、骨折愈合质量评分骨痂最大载荷、挠度和刚度、BMSC细胞中BMP-2、TGF-β1、PDGF、bFGF mRNA表达水平和COL-I、Wnt5a、β-catenin和Lef-1蛋白表达水平。结果：术后各周sECM+HGF组和DBM组实验侧骨折愈合质量评分高于对照侧（P<0.05）,且高于同期sECM组实验侧（P<0.05）。术后8周,sECM+HGF组和DBM组实验侧骨痂最大荷载、挠度和刚度均优于对照侧（P<0.05）,且优于sECM组实验侧（P<0.05）。术后2周及4周,sECM+HGF组和DBM组实验侧BMP-2、TGF-β1、PDGF和bFGF表达显著高于对照侧（P<0.05）。且高于同期sECM组实验侧（P<0.05）,术后8周sECM+HGF组和DBM组实验侧BMP-2表达高于sECM组实验侧（P<0.05）。术后2周,sECM+HGF组和DBM组实验侧COL-I表达高于对照侧（P<0.05）。术后2周、4周sECM+HGF组和DBM组实验侧COL-I表达均显著高于同期sECM组实验侧（P<0.05）。术后8周,sECM+HGF组和DBM组实验侧wnt5a表达低于对照侧（P<0.05）且低于sECM组实验侧,β-catenin、Left-1表达显著高于对照侧（P<0.05）,且高于sECM组实验侧（P<0.05）。结论：HGF通过激活Wnt/β-catenin信号通路,上调BMP-2、TGF-β1、PDGF、bFGF和COL-1的表达,显著促进股骨颈骨折家兔的骨折修复过程。     

R-spondin2调控Wnt/β-catenin信号通路的机制及其对骨骼系统的影响

R-spondin2 (Rspo2)是蛋白质家族RSPOs成员之一,其可以通过富含亮氨酸重复序列的G蛋白偶联受体4/5(leucine-rich repeat-containing G protein-coupled receptor 4/5,LGR4/5)、细胞表面跨膜E3泛素连接酶ZNRF3/RNF43 (zinc and ring finger 3/ring finger protein 43)、硫酸乙酰肝素蛋白聚糖（heparan sulfate proteoglycans,HSPGs）和含GTP酶激活蛋白质1的IQ基序（IQ motif-containing GTPase-activating protein 1,IQGAP1）来调控Wnt/β连环蛋白（catenin）信号通路,Wnt/β-catenin信号通路是目前研究最广泛且与基础骨生物学直接相关的信号通路,该通路中任何一环节出现问题都可能对骨的调控产生影响。近年来研究发现,Rspo2可以通过Wnt/β-catenin对成骨细胞（osteoblast,OB）、破骨细胞（osteoclast,OC）和软骨细胞产生作用,并参...     

阿霉素通过Wnt/β-catenin信号通路抑制口腔鳞癌干细胞迁移和侵袭

目的:探讨阿霉素对口腔鳞癌干细胞迁移、侵袭、凋亡的影响及其可能的机制.方法:体外培养人口腔鳞癌细胞系SCC25,通过流式细胞术分选CD44-和CD44+细胞,RT-PCR检测CD44-和CD44+细胞的Oct4、CD133、CD44和GAPDH的mRNA表达;检测和比较CD44-和CD44+细胞的克隆形成能力.CD44...     

Wnt/β-catenin信号通路与癌症发生发展及其免疫治疗

经典的Wnt/β-catenin信号通路参与调控机体的多种生物学功能,包括干细胞自我更新,细胞的增殖、分化、凋亡以及胚胎早期发育和组织再生等,与癌症发生发展紧密相关.此外,该信号通路在胸腺T细胞的发育和分化过程中发挥重要作用,影响抗肿瘤免疫效应的多个环节.异常激活的Wnt/β-catenin信号通路可诱导恶性肿瘤的形成...     

基于Wnt/β-catenin信号通路探讨miR-613对宫颈癌SiHa细胞增殖、迁移与侵袭的影响

摘要 目的：研究基于Wnt/β-catenin信号通路探讨微小RNA（miR）-613对宫颈癌SiHa细胞增殖、迁移与侵袭的影响。方法：体外培养宫颈癌SiHa细胞和正常宫颈上皮细胞H8,检测细胞中miR-613表达。根据转染miR-613 mimic浓度不同,将SiHa细胞分为0 μmol/L组,100 μmol/L和200 μmol/L组。MTT法检测细胞增殖情况,划痕实验检测细胞迁移能力,Transwell实验检测细胞侵袭能力。蛋白免疫印迹法检测miR-613表达对Wnt/β-catenin信号通路蛋白β-catenin、Vimentin、E-cadherin和MMP9表达的影响。结果：宫颈癌SiHa细胞中miR-613表达水平均显著低于正常宫颈上皮细胞H8,差异有统计学意义(P<0.05)。转染miR-613 mimic后,100 μmol/L、200 μmol/L 组SiHa细胞中miR-613表达水平显著上调,并且具有浓度依赖性(P<0.05)。与0 μmol/L组相比,100 μmol/L、200 μmol/L组的SiHa细胞增殖,迁移,侵袭能力均明显下降,并且具有浓度依赖性(P<0.05)。免疫印迹结果,与0 μmol/L组相比,100 μmol/L、200 μmol/L各浓度组的SiHa细胞Wnt/β-catenin信号通路蛋白β-catenin、Vimentin和MMP9表达显著下调,E-cadherin表达显著上调,并且具有浓度依赖性(P<0.05)。结论：miR-613能通过抑制Wnt/β-catenin信号通路抑制人宫颈癌细胞系SiHa细胞的增殖,迁移和侵袭。     

miR-26a通过调控Wnt/β-catenin信号通路抑制食管癌发生发展

目的 探讨miR-26a在裸鼠体内对食管癌发生发展以及调控Wnt/β-catenin信号通路的影响.方法 在45对手术切除并经病理检查证实食管鳞癌组织和正常癌旁组织配对样本中,用RT-PCR检测miR-26a的表达,通过慢病毒干扰技术在食管癌细胞株中干扰miR-26a和过表达miR-26a,并将在裸鼠荷瘤实验中观察肿瘤...     

Hippo/YAP和Wnt/β-catenin通路的对话

Hippo/YAP通路和Wnt/β-catenin通路是在细胞的生长分化、组织器官形成以及成体干细胞的维持等方面都起着重要作用的两条信号通路。在哺乳动物细胞中,Wnt/β-catenin通路通过一系列胞质蛋白的相互作用,使β-catenin蛋白在胞质内累积,进而入核传递生长刺激信号。Hippo/YAP通路通过激酶级联反应磷酸化YAP/TAZ,使其滞留在细胞质中,抑制了YAP/TAZ的转录活性,从而限制细胞的生长增殖,诱导细胞凋亡。这两条通路的异常调控往往会导致肿瘤的发生。近年来越来越多的研究证实,Hippo/YAP和Wnt/β-catenin在很多方面相互影响,共同参与组织生长和胚胎发育的调控。研究这两个通路在肿瘤发生过程中的转导和调控以及它们相互作用的机制,有助于为肿瘤的防治提供新的思路与策略。文章对这两条通路的协同作用及其分子机制进行了综述。     

基于Wnt/β-catenin信号转导通路的电针抗抑郁中枢效应机制研究

目的:基于Wnt/β-catenin信号转导通路探究电针抗抑郁中枢效应机制。方法:运用随机数字表法将144只SD大鼠分为空白、模型、电针及西药组,每组又分别依据干预时间进一步分为7d、14d、21d 3个亚组。空白组不接受任何刺激。模型组大鼠采取禁食等方式构建CUMS抑郁大鼠模型。电针组选取百会、神庭穴施以电针。西药组每日灌胃给予氟西汀。分别于第1d、7d、14d、21d观测大鼠行为学指标改变情况。采用蛋白免疫印迹法检测大鼠海马内Wnt/β-catenin信号转导通路中关键蛋白表达。结果:模型组大鼠OFT、SPT评分均较空白组有所下降,体质量减轻,电针组和西药组OFT、SPT评分及体质量检测则较模型组明显上升(P0.05)。模型组各亚组大鼠wnt1及β-catenin蛋白表达水平下降,GSK-3β蛋白表达水平有所上升,与模型组相比,电针及西药组大鼠Wnt/β-catenin通路中蛋白含量趋近正常水平,且两组与模型组组间比较差异具有统计学意义(P0.05)。结论:电针可通过调控海马内Wnt/β-catenin信号转导通路中关键蛋白的表达,减轻抑郁症状。     

Wnt/β-catenin信号通路在运动调控骨形成中的机制

骨形成是成骨细胞(osteoblast, OB)合成和分泌骨基质,进而矿化形成新骨的过程。研究表明,运动能够通过外部机械应力、机体内分泌激素水平调节、表观遗传等方式调控骨髓间充质干细胞(bone marrow mesenchymal stem cells, BMSCs)分化命运,促进骨形成,在不同生理、病理条件下改善骨量。Wnt/β-catenin信号通路与“运动因子”交互作用,既能通过抑制骨硬化蛋白(osteosclerosis, SOST)和Dickkopf相关蛋白1 (Dickkopf-related protein 1, DKK1),促进Wnt配体及其受体(LRP5/6)基因的表达,激活β-catenin下游信号转导;也能通过促进和(或)抑制相关细胞因子和激素的分泌及调控非编码RNA (non-coding RNA, ncRNA)等方式,间接激活Wnt/β-catenin信号通路。该文系统梳理了不同形式的运动对Wnt/β-catenin通路的调控作用,探讨了该通路在运动调控骨形成过程中的具体作用机制,以期为运动防治骨代谢相关疾病及药物靶点的研发提供理论参考。