内侧隔核注射淀粉样β蛋白损害大鼠的长时程增强和认知行为（英文）

胆碱能神经元的逐渐丢失和进行性认知功能障碍是阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)的主要特征。脑内胆碱能神经元集中分布的区域之一是基底前脑的内侧隔核(medial septum,MS),其发出投射纤维至海马。尽管AD患者和动物模型脑内淀粉样β蛋白(amyloidβprotein,Aβ)的神经毒性包括特异性损伤胆碱能神经系统的作用已被广泛报道,但仍不清楚聚集在MS的Aβ是否会影响海马突触可塑性,进而影响学习记忆行为。本研究采用Morris水迷宫、Y型迷宫和在体海马长时程增强(long-term potentiation,LTP)记录,观察了MS注射Aβ对大鼠海马LTP及认知行为的影响,同时还以能特异性损伤γ氨基丁酸(γ-aminobutyric acid,GABA)能神经元的海人藻酸(kainic acid,KA)作为对照,进行了效应比较。结果显示:(1)MS注射Aβ_(25–35),而非KA,明显损伤了大鼠在经典Morris水迷宫和对位水迷宫中的空间学习记忆能力;(2)MS注射Aβ_(25–35)和KA均损害了大鼠在Y迷宫中的新异环境探索能力;(3)MS注射Aβ_(25–35),而非KA,明显抑制了大鼠海马CA1区在体LTP;(4)Aβ_(25–35)和KA均未影响大鼠在行为学测试中的运动能力和电生理记录中的海马CA1区双脉冲易化(paired-pulse facilitation,PPF)。以上结果表明,MS注射Aβ能够损伤大鼠空间学习记忆能力、学习记忆灵活性和探索行为,并压抑海马LTP。结合以往研究,本研究提示:MS的胆碱能神经元及其海马投射可能是AD病程中受Aβ神经毒性作用损害的主要细胞和组织,选择性损伤MS中的胆碱能神经元会导致AD病程中的海马突触可塑性损伤和认知功能伤害。     

β-淀粉样蛋白抑制海马长时程增强机制的研究进展

认知、学习和记忆功能的进行性下降,是阿尔采末病（AD）的主要临床特征,其发病机制一般认为与β-淀粉样蛋白（Aβ）在脑内的沉积以及由此产生的神经毒性作用有关。海马长时程增强（LTP）是反映突触传递可塑性的重要指标之一,被认为与学习和记忆的形成有关。本文结合近年来对离体、在体以及转基因动物多方面的研究进展,扼要介绍了Aβ及其活性片段对海马LTP的影响,并从离子通道／受体、蛋白激酶、逆行信使和基因突变等方面阐述了Aβ抑制LTPT的可能机制。     

银杏叶提取物对β-淀粉样蛋白致阿尔茨海默病模型大鼠学习记忆的影响及其作用机制研究

目的:研究银杏叶提取物(EGB)对β-淀粉样蛋白(β-amyloid protein,Aβ)致阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)模型大鼠学习记忆能力的影响及其作用机制。方法:用Y迷宫测定Aβ致AD大鼠学习记忆能力,苏木素-伊红(HE)染色,TUNEL法和免疫组化染色法分别检测其海马CA1区细胞形态学变化,神经元凋亡,Caspase-3P20的表达及Aβ的沉积,并观察EGB的保护作用。结果:Aβ致AD大鼠学习尝试次数明显增加,记忆正确次数明显减少;海马CA1区锥体细胞层损伤严重,可见到较多TUNEL和Caspase-3P20阳性神经元及Aβ阳性物质沉积。而银杏叶各剂量组均有不同程度的改善。结论:Aβ可引起β-淀粉样蛋白致AD大鼠海马CA1区神经元的凋亡,Caspase-3的激活参与了这一过程,而EGb有保护作用并能改善其学习记忆障碍。     

寡聚体Aβ_(1-42)对大鼠海马突触可塑性的慢性影响

突触传递的长时程抑制(long-term depression,LTD)和长时程增强(long term-potentiation,LTP)是突触可塑性的两种重要形式,并且与学习记忆密切相关。本文探讨Sprague-Dawley(SD)大鼠在海马齿状回区(dentate gyrus,DG)注射36h孵育形成的寡聚体Aβ1-4230d后,在体海马前穿通纤维-齿状回通路(perforant path-dentate gyrus pathway,PP-DG)的突触可塑性和空间记忆能力的变化。2.5月龄SD大鼠随机分为寡聚体Aβ1-42注射组[即阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)模型组,n=12]和正常对照组(n=12),分别在双侧海马DG区注射5μg寡聚体Aβ1-42或生理盐水。应用Morris水迷宫检测大鼠空间记忆能力。同时运用神经电生理在体胞外记录技术,检测寡聚体Aβ1-42引起的海马双脉冲易化(paired pulse facilitation,PPF)、LTD、LTP等突触可塑性形式的变化。结果显示:(1)AD模型组大鼠空间记忆能力下降(P<0.05);(2)寡聚体Aβ1-42降低...     

丹参酮对阿尔茨海默病样大鼠海马内白介素1β和白介素6 mRNA表达的影响

目的探讨丹参酮(tanshinone, Tan)抗β-淀粉样肽神经元毒性的分子机制.方法应用凝聚态β-淀粉样肽1-40片段(amyloid β-peptide1-40, Aβ1-40)在大鼠双侧海马齿状回背侧细胞带进行微量注射以建立拟人类阿尔茨海默病(Alzheimer's disease, AD)样动物模型;采用明暗箱被动回避法、穿梭法测试学习记忆功能;用半定量逆转录-聚合酶链反应(RT-PCR)方法测定海马内白介素1β(IL-1β)和白介素6(IL-6)mRNA含量;以丹参酮(tanshinone, Tan)(50mg/ kg)对Aβ1-40处理的大鼠连续灌胃14d,观察其干预效果.结果海马内注射Aβ1-40 14 d后,经行为学检测大鼠学习记忆功能明显减退,海马内IL-1β和IL-6 mRNA表达均显著高于对照组(P< 0.01);Tan(50mg/ kg)连续灌胃14 d能显著抑制大鼠学习记忆功能的减退和上述病理变化.结论 Tan对Aβ1-40诱导的大鼠学习记忆功能障碍具有显著改善作用,并能有效地抑制其海马内IL-1β和IL-6 mRNA的升高,这可能为Tan治疗AD样大鼠的分子机制.     

雌激素对β-淀粉样蛋白生成及降解的影响CSCD

阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)是一种神经系统退行性疾病,其临床表现主要为进行性认知能力减退、学习和记忆能力障碍等。目前广泛认同AD发病的核心机制是β-淀粉样蛋白(β-amyloid peptide,Aβ)沉积。流行病学研究表明,女性AD患者数量上升,可能与女性绝经后雌激素水平降低有关。本文综述了雌激素对Aβ生成和降解的影响,以期为AD治疗提供新的靶点。     

突触长时程增强形成与学习记忆的相关研究

突触长时程增强(LTP)的形成与学习记忆有相似特征,将其作为记忆的一种模式加以研究,并深入探索LTP机制产生与静止突触的关系,长时程突触修饰与突触后神经细胞内Ca^2 的作用机制,学习行为后海马内出现的突触效能变化与行为学习之间的关系,以及BDNF对海马突触的LTP调节与长时记忆所涉及关于LTP的相关基因表达。     

雌激素对β-淀粉样蛋白生成及降解的影响

阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)是一种神经系统退行性疾病,其临床表现主要为进行性认知能力减退、学习和记忆能力障碍等。目前广泛认同AD发病的核心机制是β-淀粉样蛋白(β-amyloid peptide,Aβ)沉积。流行病学研究表明,女性AD患者数量上升,可能与女性绝经后雌激素水平降低有关。本文综述了雌激素对Aβ生成和降解的影响,以期为AD治疗提供新的靶点。     

脑源性神经营养因子拮抗β淀粉样蛋白所致大鼠在体海马长时程增强的伤害

目的:探讨脑源性神经营养因子(BDNF)对β淀粉样蛋白(Aβ)致大鼠突触功能障碍的保护作用。方法:36只健康雄性SD大鼠随机分为对照、Aβ25-35、BDNF、不同剂量BDNF(0.02μg,0.1μg,0.5μg)+Aβ25-35等六组(n=6)。实验采用电生理学手段,利用自制的海马给药装置和刺激/记录绑定电极引导和记录大鼠在体海马CA1区场兴奋性突触后电位(fEPSPs)和高频刺激(HFS)诱导的长时程增强(LTP)。结果:①海马CA1区注射Aβ25-35(2 nmol)不影响基础性fEPSPs,但能显著抑制LTP的诱导与维持,HFS后fEPSPs平均幅度较对照组明显降低(P<0.01);②海马CA1区注射BDNF(0.1μg)不影响基础性fEPSPs,也不影响LTP的诱导与维持,HFS后fEPSPs平均幅度与对照组相比没有明显差异(P>0.05);③与单独给予Aβ25-35相比,不同浓度的BDNF(0.1μg,0.5μg)与Aβ25-35合用组在HFS后0 min、30 min和60 min时的fEPSPs平均幅度均明显增加(P<0.01),并具有一定的剂量依赖性,表明BDNF预处理可有效拮抗Aβ25-35引起的LTP抑制。结论:脑内注射BDNF能够预防和拮抗由Aβ25-35引起的海马LTP损伤,提示BDNF水平的上调有助于维持正常的突触可塑性并可能改善AD患者的学习记忆功能。     

D-半乳糖合并Meynert基底核损毁对海马长时程增强和突触形态的影响

目的 :研究D 半乳糖合并Meynert基底核损毁Alzheimer病 (AD)大鼠模型海马突触可塑性的变化。方法 :通过0 .96 %D 半乳糖致亚急性损伤及鹅膏蕈氨酸损毁Meynert基底核建立AD动物模型 ,应用行为学测试、电生理学方法和电镜观察 ,研究AD模型大鼠海马突触形态结构和长时程增强现象 (long termpotentiation ,LTP)的变化。结果 :①AD模型大鼠在Morris水迷宫的学习记忆能力明显低于对照组 ;②AD大鼠海马CA1区突触的数密度、面密度明显减少 ;③AD模型大鼠海马齿状回产生的LTP较对照组明显降低。结论 :海马突触结构改变和功能可塑性的降低可能与AD大鼠的学习记忆能力下降有关     

淀粉样β蛋白抑制大鼠海马theta节律并致行为脱抑制和空间记忆损伤

海马神经元网络振荡与哺乳动物学习记忆、焦虑及行为抑制密切相关。阿尔茨海默病患者早期表现出的认知功能减退及行为脱抑制,极可能与海马内沉积的淀粉样β蛋白(amyloid β protein,Aβ)损伤了海马神经元网络电活动有关,但海马注射Aβ能否在伤害学习记忆功能的同时也引起行为脱抑制和改变神经元同步化活动,仍缺乏足够的动物实验证据。本研究利用Morris水迷宫、高架十字迷宫和在体局部场电位记录技术,观察了海马注射Aβ1–42寡聚体对大鼠空间学习记忆和行为抑制活动的影响,并分析了海马theta节律的改变。结果表明,与对照组相比,海马注射Aβ1–42寡聚体两周后:(1)大鼠在高架十字迷宫中焦虑性减低,出现明显的行为脱抑制现象,去开臂次数和在开臂停留时间均明显增加;(2)大鼠空间学习、记忆严重受损,水迷宫定位航行实验中寻找水下平台的潜伏期明显延长,空间探索实验中在原平台象限的游泳时间百分比明显减小;(3)大鼠海马CA1区theta节律压抑,由夹尾刺激诱导的theta节律的功率峰值明显减低,而theta节律功率峰值对应的频率值未发生改变。以上结果表明,海马注射Aβ1–42寡聚体可同时引起大鼠行为脱抑制、空间记忆损伤和海马theta节律压抑。这提示,AD患者出现的学习记忆能力障碍和精神行为异常很可能与Aβ对海马神经元网络theta节律活动的压抑以及由此引起的突触可塑性下调有关。     

Aβ25～35诱导大鼠记忆减退与星形胶质细胞及NOS阳性细胞变化

目的探讨Aβ25～35诱导模拟人类Alzheimer`s病(AD)的大鼠病理模型中星形胶质细胞变化与一氧化氮合酶神经元损伤引起的老年性记忆减退之间的关系.方法双侧海马内注射β-淀粉样多肽25～35片段(Aβ25～35)制作大鼠AD模型,注射一周后采用NOS组化染色、GFAP免疫组化染色及NOS组化和GFAP双重染色分析大鼠海马GFAP与NOS的表达.结果海马内注射Aβ25～35后出现海马星形胶质细胞增生、肥大、数目明显多于对照组(P<0.05),并出现一氧化氮阳性星形胶质细胞;海马一氧化氮神经元数量较对照组显著减少(P<0.05).结论 AD模型大鼠学习记忆功能低下与Aβ神经毒性导致NOS阳性神经元损伤、死亡直接相关,反应性星形胶质细胞参与Aβ导致NOS神经元细胞毒性损伤作用,间接导致学习记忆能力减退.     

以Aβ为靶标治疗阿尔茨海默病的研究进展

阿尔茨海默病(AD)是以认知功能障碍和记忆损害为特征的神经退行性疾病,是老年人中常见的一种痴呆症。β-淀粉样蛋白(Aβ)的沉积被认为是阿尔茨海默病发病的重要因素,它所形成的老年斑是该病的主要病理学特征。因此,以β-淀粉样蛋白为靶标可能是治疗阿尔茨海默病的有效方法,也是目前的研究热点。本重点综述了近年以Aβ为靶标治疗AD的研究进展。     

星形胶质细胞参与阿尔茨海默病早期突触功能损伤的研究进展

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)是以β淀粉样蛋白(amyloidβ, Aβ)沉积和神经纤维缠结(neurofibrillary tangles, NFTs)等病理特征及记忆衰退等临床特征为标志的一种神经退行性疾病。AD的主要症状认知障碍与突触减少密切相关。可溶性寡聚Aβ引起的突触功能损伤是AD早期病理机制研究的热点。星形胶质细胞对突触功能调控起重要作用,其功能改变与AD病理表现密切相关。星形胶质细胞可以通过参与Aβ代谢、中枢炎性反应、突触调控和胞内钙信号传递等途径参与AD早期的突触功能损伤。该文对近年来星形胶质细胞在AD早期突触功能损伤中的主要作用及机制进行综述,同时对这一领域的开放问题进行了归纳。     

慢性睡眠剥夺加重APP/PS1/tau小鼠学习记忆能力和病理损伤

睡眠在认知功能和情绪的调节过程中发挥重要作用。近年研究显示,睡眠障碍是阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)重要的危险因素之一,但慢性睡眠剥夺对于AD模型小鼠认知功能的影响及其机制尚不明确。本研究采用改良多平台法对8月龄雄性APP/PS1/tau三转基因AD模型(3xTg-AD)小鼠和野生型(wild type, WT)小鼠(每组8只)进行连续21天、每天20 h的睡眠剥夺。睡眠剥夺结束后,采用旷场、高架十字迷宫、糖水偏好、物体识别、Y迷宫和条件恐惧记忆实验等多种行为学手段观察慢性睡眠剥夺对3xTg-AD小鼠的焦虑和抑郁样行为以及多种认知功能的影响,并通过免疫组织化学染色观察小鼠海马区β淀粉样蛋白(amyloidβprotein, Aβ)斑块沉积、神经原纤维缠结和小胶质细胞的活化程度。结果显示:(1)慢性睡眠剥夺未影响3xTg-AD小鼠的焦虑(P=0.539)和抑郁样行为(P=0.874);(2)慢性睡眠剥夺加重了3xTg-AD小鼠的识别记忆(P 0.001)、工作记忆(P=0.002)和条件恐惧记忆能力(P=0.039)损伤;(3)慢性睡眠剥夺增加了3xTg-AD小鼠海马区Aβ斑块的沉积(P 0.001)和小胶质细胞的过度活化(P 0.001),但并未导致tau蛋白异常磷酸化和神经原纤维缠结出现。以上结果表明,慢性睡眠剥夺加重了3xTg-AD小鼠的识别记忆、工作记忆和条件恐惧记忆能力损伤,且其损伤作用与3xTg-AD小鼠海马区Aβ斑块沉积增加和小胶质细胞过度活化密切相关。     

诱导型一氧化氮合酶介导β淀粉样蛋白在体神经毒性

目的：探讨一氧化氮合酶（NOS）及一氧化氮（NO）在β淀粉样蛋白（Aβ）神经毒性和Alzheimer病（AD）发病机制中的介导作用。方法：应用行为学及病理学方法,观察海马注射Aβ1－40对大鼠Y迷宫学习记忆的影响及对局部神经元的损伤作用;观察特异性诱导型一氧化氮合酶（iNOS)抑制剂胍氢酶（AG）及特异性神经元型一氧化氮合酶(nNOS)抑制剂7－硝基吲哚（7－NI）腹腔注射对海马内注射Aβ1－40神经毒性的干预,结果：海马注射Aβ1－40后,大鼠Y迷宫学习记忆能力及海马局部神经元明显受损,特异性iNOS抑制剂AG能够阻止Aβ1－40海马注射对大鼠学习记忆和局部神经元的损伤作用,而特异性nNOS抑制剂7－NI无此干预效应。结论：iNOS/NO参与了在体条件下对Aβ神经毒性的介导,在AD发病机制中具有重要作用。     

马齿苋总黄酮对Aβ_(25-35)阿尔茨海默症小鼠学习记忆功能的影响

本实验通过观察马齿苋总黄酮(POTF)对β-淀粉样蛋白(Aβ25-35)所致阿兹海默症(AD)模型小鼠学习记忆的影响,探讨马齿苋总黄酮对AD的改善作用。60只小鼠随机分组,采用海马组织注射Aβ25-35构建AD小鼠模型,经马齿苋总黄酮灌胃治疗30 d后,检测小鼠空间学习记忆能力、海马组织中乙酰胆碱(ACh)和乙酰胆碱酯酶(Ach E)活性、环磷腺苷效应元件结合蛋白(CREB)mRNA和蛋白的相对表达。结果显示,与模型组相比,POTF高剂量组小鼠空间学习记忆能力显著增加(P0.01),海马组织ACh、Ach E和CREB蛋白的表达均明显上升(P0.05)。因此,马齿苋总黄酮(POTF)可能通过增强海马组织胆碱能的代谢,增强CREB信号通路,改善Aβ25-35所致AD小鼠学习记忆能力。     

Aβ25-35诱导大鼠记忆减退时脑组织损伤及热耐受后HSP70变化对其的影响

目的探讨Aβ25-35诱导模拟人类Alzheimer’s病(AD)的大鼠病理模型中神经元受损与老年性记忆减退之间的关系,以及热耐受处理致HSP70产生对其的影响。方法采用海马内一次性注射β-淀粉样多肽25-35片段(Aβ25-35)制作大鼠AD模型,一周后进行水迷宫行为学测定,采用免疫组化法检测海马CA1区HSP70的表达、HE染色观察细胞形态、流式细胞仪检测神经元的坏死和凋亡。结果与对照组相比,海马内注射Aβ25-35后出现学习记忆能力降低,神经元的坏死和凋亡增多,并且海马区有HSP70的生成,而热休克预处理组能够进一步增加HSP70的生成(P<0·05),减轻神经元的坏死和凋亡的程度(P<0·05)。结论海马内注射Aβ25-35诱导的大鼠学习记忆功能低下与凋亡导致神经元数量减少有关,而Aβ的毒性是神经元凋亡的重要原因,热休克预处理通过增加热休克蛋白表达,对神经元起一定的保护作用。     

细胞内β淀粉样蛋白降解机制研究进展

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)是老年人中最常见的神经退行性疾病。β淀粉样蛋白(β-amyloid protein,Aβ)被认为是影响AD进程最主要的致病因子。脑内Aβ的产生和降解之间存在平衡,Aβ产生增多、降解减少在AD的发病过程中起着重要作用。细胞内Aβ降解主要在溶酶体中进行,最近研究发现,溶酶体调节剂能改善Aβ引起的学习记忆损伤,提示可以通过调节溶酶体功能治疗AD。这些发现使溶酶体介导的细胞内Aβ降解机制重新受到重视,该文重点综述溶酶体介导的细胞内Aβ降解机制以及与之相关的Aβ摄取和转运机制。     

Aβ325～35诱导大鼠记忆减退与星形胶质细胞及NOS阳性细胞变化

目的　探讨Aβ2 5～ 3 5诱导模拟人类Alzheimer‘s病 (AD)的大鼠病理模型中星形胶质细胞变化与一氧化氮合酶神经元损伤引起的老年性记忆减退之间的关系。方法　双侧海马内注射 β-淀粉样多肽 2 5～ 3 5片段 (Aβ2 5～ 3 5 )制作大鼠AD模型 ,注射一周后采用NOS组化染色、GFAP免疫组化染色及NOS组化和GFAP双重染色分析大鼠海马GFAP与NOS的表达。结果　海马内注射Aβ2 5～ 3 5后出现海马星形胶质细胞增生、肥大、数目明显多于对照组 (P <0 0 5 ) ,并出现一氧化氮阳性星形胶质细胞 ;海马一氧化氮神经元数量较对照组显著减少 (P <0 0 5 )。结论　AD模型大鼠学习记忆功能低下与Aβ神经毒性导致NOS阳性神经元损伤、死亡直接相关 ,反应性星形胶质细胞参与Aβ导致NOS神经元细胞毒性损伤作用 ,间接导致学习记忆能力减退