用于治疗类风湿性关节炎的JAK 抑制剂

类风湿性关节炎是一种临床常见的慢性自身免疫性疾病,发病过程中滑膜组织及细胞分泌的大量细胞因子通过不同途径激活JAK/STAT 信号通路,并导致病变。因此,选择JAK 抑制剂针对性地阻断JAK/STAT 通路,可达到改善类风湿性关节炎病理过程的目的。概述JAK/STAT 信号通路的组成与结构、功能与机制以及在类风湿性关节炎发病过程中的作用,并着重介绍若干具代表性的已上市和尚处于临床及临床前研究阶段的JAK 抑制剂在类风湿性关节炎治疗中的应用研究。     

JAK/STAT信号通路及其对昆虫免疫的调控

JAK/STAT信号通路参与细胞的生长、分化、凋亡和免疫调节等重要的生物学过程,是细胞因子介导的最重要的信号转导途径之一。在昆虫中,JAK/STAT是一条相对保守的信号途径,与Toll途径和Imd途径共同作为主要免疫途径以抵御病原物入侵,在昆虫免疫、激素调控和其他生理调节过程中发挥着十分重要的作用。本文介绍了细胞因子受体超家族、JAKs家族、STATs家族和JAK/STAT信号通路及其负反馈调节的作用机制,分析了寄生物、病毒和真菌感染昆虫时,JAK/STAT信号通路的重要功能及最新研究进展,并提出了JAK/STAT信号通路研究中尚待解决的问题,以期为该领域后续深入研究提供方向和参考。     

Leptin介导的JAK/STAT信号通路对脂类代谢调节的研究进展

Leptin介导的JAK/STAT信号通路主要参与脂类代谢的调节。JAK/STAT信号通路激活后,CPT-1的表达水平升高,通过促进脂肪酸分解而参与脂类代谢的调节。本文主要介绍了近年来关于leptin介导的JAK/STAT信号通路的组成、作用机制、活性调节和leptin与受体结合激活细胞内多个信号通路如JAK/STAT、PI3K/Akt、MAPK等,以及这些信号通路对脂类代谢调节的最新研究进展。     

SOCS-1基因与宫颈癌关系的研究新进展

SOCS-1基因定位在染色体16p13.3,编码的SOCS-1蛋白是细胞因子信号转导抑制因子(SOCS)家族的成员之一,最初研究认为SOCS-1主要通过对JAK/STAT信号通路的负性调节从而对多种细胞因子、激素的进行调节,近来有研究表明SOCS-1同样能下调TLR信号通路的活性.细胞因子及TLR信号通路在细胞的生长、成熟、分化及机体的免疫调节中发挥了重要的作用.在多种恶性肿瘤中研究显示SOCS-1呈现基因广泛甲基化及蛋白表达缺失,致JAK/STAT通路的持续活化,与肿瘤的发生发展有关,提示SOCS-1的作用类似于抑癌基因,而在一些肿瘤中则见SOCS-1的高表达,SOCS-1在肿瘤中的作用机制仍存在争议.近年来SOCS-1在宫颈癌中的作用得到重视,但其作用机制尚未明确.而HPV感染可能促进了SOCS-1基因的异常表达,SOCS-1的沉默在宫颈癌的发生发展中可能发挥了重要作用.     

白介素-17在恶性肿瘤发生发展过程中作用及其机制的研究进展

白介素-17(interleukin-17,IL-17)是一种主要由T辅助细胞17分泌的促炎细胞因子。近年来的研究发现IL-17的异常表达与多种恶性肿瘤的发生发展有密切关系。NF-κB、Akt及JAK2/STAT3等信号分子参与IL-17介导的信号通路。本文对IL-17在恶性肿瘤进程中的作用及相关机制进行综述。     

急性白血病细胞中JAK/STAT5和PI3K/AKT信号通路对eIF4B的协同调控作用

人类急性白血病 (Acute leukemia,AL) 是一类造血干细胞异常的克隆性恶性疾病。在临床上,急性白血病由于发病急、病程短等原因使其非常难以治愈。已有研究表明,慢性白血病的发生与真核转译起始因子4B (Eukaryotic initiation factor 4B,eIF4B) 的活化密切相关,但是其在急性白血病发生中的作用尚不明确。为了探究eIF4B在急性白血病发生中的作用及其机理,利用PI3K抑制剂LY294002、AKT抑制剂AKTi以及Pim抑制剂SMI-4A特异性地分别阻断JAK/STAT5/Pim和PI3K/AKT/mTOR信号通路,检测这两条信号通路下游共同靶标分子eIF4B的磷酸化水平。研究发现,阻断一条信号通路可明显降低eIF4B的磷酸化水平,而同时阻断两条信号通路能够更为显著地降低eIF4B活性并以一种协同作用的方式诱导细胞发生凋亡。进一步通过检测细胞凋亡和裸鼠致瘤实验,发现干扰eIF4B表达抑制了急性白血病细胞的存活及其在裸鼠体内的肿瘤形成。此外,敲低eIF4B可显著降低抗凋亡蛋白Bcl-2和Bcl-XL的蛋白表达水平。综上所述,在急性白血病细胞中eIF4B的活性受JAK/STAT5/Pim与PI3K/AKT/mTOR两条信号通路的共同调控,进而通过影响Bcl-2和Bcl-XL的表达发挥抗细胞凋亡作用,并促进急性白血病细胞介导的肿瘤生长。此研究有利于深入了解急性白血病的发生发展机制,为该病的靶向治疗提供理论指导。     

GFP reporters detect the activation of the Drosophila JAK/STAT pathway in vivo

JAK/STAT signaling is essential for a wide range of developmental processes in Drosophila melanogaster. The mechanism by which the JAK/STAT pathway contributes to these processes has been the subject of recent investigation. However, a reporter that reflects activity of the JAK/STAT pathway in all Drosophila tissues has not yet been developed. By placing a fragment of the Stat92E target gene Socs36E, which contains at least two putative Stat92E binding sites, upstream of GFP, we generated three constructs that can be used to monitor JAK/STAT pathway activity in vivo. These constructs differ by the number of Stat92E binding sites and the stability of GFP. The 2XSTAT92E-GFP and 10XSTAT92E-GFP constructs contain 2 and 10 Stat92E binding sites, respectively, driving expression of enhanced GFP, while 10XSTAT92E-DGFP drives expression of destabilized GFP. We show that these reporters are expressed in the embryo in an overlapping pattern with Stat92E protein and in tissues where JAK/STAT signaling is required. In addition, these reporters accurately reflect JAK/STAT pathway activity at larval stages, as their expression pattern overlaps that of the activating ligand unpaired in imaginal discs. Moreover, the STAT92E-GFP reporters are activated by ectopic JAK/STAT signaling. STAT92E-GFP fluorescence is increased in response to ectopic upd in the larval eye disc and mis-expression of the JAK kinase hopscotch in the adult fat body. Lastly, these reporters are specifically activated by Stat92E, as STAT92E-GFP reporter expression is lost cell-autonomously in stat92E homozygous mutant tissue. In sum, we have generated in vivo GFP reporters that accurately reflect JAK/STAT pathway activation in a variety of tissues. These reporters are valuable tools to further investigate and understand the role of JAK/STAT signaling in Drosophila.