受体相互作用蛋白质激酶3通过上调整合素β3促进骨关节炎相关病变

骨关节炎（osteoarthritis，OA）是最常见的慢性致残性关节疾患，目前尚无针对病因的有效治疗手段。程序性坏死在多种疾病中扮演关键角色，受体相互作用蛋白质激酶3（receptor-interacting protein kinase 3, RIP3）是程序性坏死进程的关键调控因子。有研究显示，RIP3在人与鼠骨关节炎退变软骨组织中表达水平显著上调，提示程序性坏死的发生，但RIP3在软骨中的具体病生理角色仍不明确。本研究拟对过表达RIP3前后的软骨细胞转录物组进行测序分析，探索RIP3在骨关节炎进程中发挥作用的具体机制。RNA测序结果显示，RIP3的过表达诱发软骨细胞中244个基因表达上调，277个表达下调。通过进一步构建基因间共表达作用网络，筛选出16个候选靶基因在mRNA水平进行验证，证实RIP3对磷脂酰肌醇3激酶调节亚单位5（phosphoinositide-3-kinase, regulatory subunit 5，Pik3r5）、整合素β3（integrin subunit beta 3，Itgb3）及成髓细胞瘤转录因子第2亚型（MYB proto-oncogene like 2，Mybl2）的表达上调作用最为显著。CCK-8以及乳酸脱氢酶活性检测结果表明，利用siRNA沉默Itgb3的表达可显著抑制RIP3诱发的软骨细胞活力下降及程序性坏死，同时也抑制了RIP3对软骨细胞中分解代谢相关基因Mmp1、Mmp13与Il6的表达上调作用，以及其对合成代谢相关基因Acan、Col2a1与Sox9的下调作用。本研究证实，RIP3通过上调软骨细胞中Itgb3的表达诱发软骨细胞坏死与软骨基质代谢紊乱，并最终导致软骨退变，为骨关节炎的临床治疗提供了新靶点，同时进一步明确了程序性坏死的病理生理学意义。

Receptor-interacting Protein Kinase 3 Promotes Osteoarthritis-related Changes by Upregulating Integrin Subunit Beta 3