基于各向异性网络模型研究δ阿片受体的动力学与关键残基

目的 阿片受体是一种G蛋白偶联受体(GPCR),主要通过变构转导胞外区内源性配体结合信号,使其与胞内区效应蛋白偶联来介导镇痛反应。δ阿片受体(DOP)除了与疼痛控制有关外,还与情绪控制有关,是一个很有吸引力的治疗靶点。本文旨在分析DOP的结构动力学和变构效应。方法 首先利用各向异性网络模型(anisotropic network model,ANM)对DOP进行建模,通过慢运动模式和快运动模式残基涨落探索DOP的结构动力学与功能的关系。然后,结合微扰响应扫描(perturbation-response scanning,PRS)对DOP中与变构通信相关的关键残基进行识别。结果 慢运动模式可以很好地识别DOP的结构以及功能性钠离子结合位点,快运动模式可以识别出对蛋白质结构稳定起重要作用的关键残基。残基运动相关性分析发现胞外/胞内的跨膜螺旋与环状区域之间存在正相关性,这些区域相互作用促进DOP与配体的结合。PRS分析中敏感性高和效应性高的关键残基在DOP的变构通信中发挥重要作用。结论 这项工作有助于加强对δ阿片受体变构通讯机制的理解,并为药物设计提供有价值的信息。