DNA双链断裂损伤反应及它的医学意义

DNA损伤应激反应是维持基因组稳定性的基石.细胞在长期进化中形成了由损伤监视、周期调控、损伤修复、凋亡诱导等在内的自稳平衡机制.一方面,借助感应、识别并启动精细而复杂的修复机制修复损伤;另一方面,通过DNA损伤应激活化的细胞周期检查点机制,延迟或阻断细胞周期进程,为损伤修复提供时间,使细胞能安全进入新一轮细胞周期;损伤无法修复时则诱导细胞凋亡.DNA双链断裂(double strand breaks,DSBs)是真核基因组后果最严重的损伤类型之一,其修复不利,同肿瘤等人类疾病的发生发展密切相关.新进展揭示:DSBs损伤反应信号分子ATM-Chk2-p53、H2AX等的组成性活化,是肿瘤形成早期所激活的细胞内可诱导的抗癌屏障,其信号网络的精确、精细调控在基因组稳定性维持中发挥重要作用.此外,HIV病毒整合进入宿主细胞基因组的过程也依赖于宿主细胞中ATM介导的DSBs损伤反应信号转导;ATM特异性的小分子抑制剂在抗HIV感染中显示重要的功能意义.文中重点讨论调控DSBs损伤应激反应信号网络的主要研究进展,及其在肿瘤发生、发展及抗HIV感染中的新医学意义.