肿瘤靶向抑制剂的PROTACs设计及在抗肿瘤新药开发中的应用

蛋白质的非正常表达往往会直接或间接导致癌症的发生。目前，靶向特定蛋白质的小分子抑制剂在肿瘤治疗领域中得到了广泛使用。然而，小分子抑制剂存在易使机体产生耐药性、靶蛋白范围有限及毒性较高等问题，限制了其临床应用。由此，蛋白质水解靶向嵌合体技术应运而生。蛋白质水解靶向嵌合体(proteolysis-targeting chimaeras, PROTACs)是一种人工合成的小分子化合物，由靶蛋白配体、连接体和E3泛素连接酶配体三部分组成。它可以利用人体自身的泛素-蛋白酶体系统(ubiquitin-proteasome system, UPS)使目标蛋白质泛素化并降解，在一定程度上解决了过度使用小分子抑制剂而产生耐药性的问题，且具有低毒性的优点。因此，综合我国发病率排名前五的癌症，总结在癌症领域利用已有小分子抑制剂开发的PROTACs的设计及应用，以期予以新药研究人员启发，扩展小分子靶向抑制剂的使用，突破难以成药位点的药物选择。