一个潜在的糖尿病新靶标——GPR40

G蛋白偶联受体40(GPR40)是典型的七次跨膜受体,在游离脂肪酸的刺激下,它能起到放大葡萄糖刺激的胰岛素分泌效应,是一种潜在的治疗糖尿病药物的靶标。另外,GPR40还被认为和一些神经类疾病以及某些癌症有关。本文着重叙述了游离脂肪酸经由GPR40放大葡萄糖刺激的胰岛素分泌机制,同时也介绍了GPR40的其他一些生理功能。     

虚拟筛选与新药发现

虚拟筛选是创新药物研究的新方法和新技术,近年来引起了研究机构和制药公司的高度重视,并且已经成为一种与高通量筛选互补的实用化工具,加入到了创新药物研究的工作流程(pipeline)中。本文介绍国际上虚拟筛选及其在创新药物发现中应用的研究进展,特别介绍了我国这方面研究的状况。     

潜在的防治肥胖及糖尿病靶标——DGAT

二酰基甘油酰基转移酶(DGAT)是甘油三酯(TG)合成的关键酶,催化TG合成的最后一步。DGAT有两种亚型:DGAT1和DGAT2。DGAT1缺陷的小鼠对胰岛素和瘦素的敏感性增加且可以抵抗饮食诱导的肥胖;DGAT2功能下调可明显降低肥胖小鼠肝脏TG含量,改善脂肪肝的形成。DGAT抑制剂可改善动物模型的高脂血症和脂肪肝。因此,DGAT有可能成为防治肥胖、糖尿病等代谢性疾病的新的药物靶标。该文详细阐述了DGAT的生理功能研究及其抑制剂的研究进展。     

组氨酸激酶(YycG)在筛选肺炎链球菌抑制剂中的应用

为了获得具有体外活性的肺炎链球菌组氨酸激酶YycG并利用其筛选寻找新的抑制剂。原核表达组氨酸激酶YycG的激酶功能域,经SDS-PAGE,Western blot鉴定及镍层析柱纯化后,采用激酶试剂盒检测其激酶活性;利用对其激酶活性的抑制作用从105种候选化合物中筛选有效的抑制剂,并通过实验验证抑制剂的抗菌作用。原核表达得到约35 kDa的目的蛋白激酶域片段YycG′,其纯度达 95 %,并具有体外水解ATP的激酶活性;利用其活性筛选得到数种不同抑制效果的小分子化合物,且体外验证具有较好的抑菌效果。通过肺炎链球菌组氨酸激酶YycG活性筛选找到的小分子抑制剂可为进一步研发与该菌相关的药物或消毒剂提供基础。     

基于基因功能的创新药物研究

现代医药产业是一项重要的高新技术产业,对国家的经济发展和社会进步具有重要的影响。创新药物的研究与开发,集中体现了生命科学和生物技术领域前沿的新成就和新突破,是新世纪科技和经济国际竞争的战略制高点之一。针对严重影响我国人民身体健康的重大疾病,研究优良创新药物,对实现我国人口与健康领域的国家目标具有重要意义;现代医药产业的发展将成为推动我国21世纪经济发展的支柱产业和新的增长点。然而,当前我国药物研究与医药产业面临的形势与挑战十分严峻,“中国人21世纪吃什么药”的问题尚未真正解决。     

肺炎链球菌双组份系统中的组氨酸激酶(YycG)的同源模建与分析

对肺炎链球菌双组份系统中的组氨酸激酶YycG进行同源模建, 并分析其与底物ADP的相互作用, 为寻找特异性的激酶抑制剂提供了理论依据。采用同源模建的方法构建YycG蛋白的三维结构, 并用ProCheck、Profile_3D软件对此结构模型的合理性进行验证; 用Autodock4.0软件将结构模型与ADP进行自动对接, 分析二者之间的相互作用。序列比对结果显示肺炎链球菌YycG蛋白与Thermotoga maritima X-ray晶体结构序列的同一性达33%; YycG模建后的结构与模板能很好的叠合; 在活性口袋处的保守的氨基酸残基Asn145、Asn149、Lys152以及口袋内部的疏水残基在结合、水解底物ADP的过程中发挥重要作用。组氨酸激酶YycG的模建合理, 该结构模型可作为设计抗菌药的研究起点。     

糖尿病和动脉粥样硬化的潜在靶标——FABP4（aP2）

脂肪细胞型脂肪酸结合蛋白（A-FABP／FABP4／aP2／ALBP）作为脂肪酸结合蛋白家族中的一员,在脂肪细胞和巨噬细胞中高表达。在鼠及人的肥胖个体中FABP4表达均增加。FABP4基因缺陷可改善胰岛素抵抗,并抑制动脉粥样硬化的发生发展。FABP4抑制剂减小了动物体内动脉硬化斑块的大小且提高了胰岛素敏感性。FABP4已经成为治疗糖尿病和动脉粥样硬化的重要潜在靶标。     

GPR120的研究进展

游离脂肪酸作为组织能量来源以及介导各种细胞进程的信号分子，其生理功能长期以来受到广泛关注。外周游离脂肪酸水平的升高与肥胖、脂代谢紊乱以及糖尿病紧密相关。GPR120作为一新的长链脂肪酸受体，参与调节体内一系列的代谢过程，如激素分泌、细胞增殖及脂质生成等。作为肥胖、糖尿病的潜在治疗靶标，值得更深入的研究。