腓骨肌萎缩症4型遗传学研究进展

腓骨肌萎缩症也称夏科-马利-杜斯氏病(Charcot-Marie-Tooth disease, CMT),是人类最常见的遗传性周围神经病之一,其遗传方式以常染色体显性遗传为主,也有部分呈常染色体隐性遗传或X连锁显性或隐性遗传。根据临床表型将CMT分为脱髓鞘型(CMT1)、轴突型(CMT2)和中间型（DI-CMT）。常染色体隐性遗传的CMT1(AR-CMT1,也称CMT4型)临床表现除了CMT常见的四肢远端进行性肌无力和萎缩,以及高足弓和爪形手外,常起病早,进展迅速,并有不同程度的感觉障碍和脊柱畸形(以脊柱侧凸为主)。近年来的研究显示,CMT4有11种亚型,其中有些亚型的致病机制较明确,有些亚型存在建立者突变,有些亚型还局限在临床描述和突变检出上。文章综述了CMT4的最新研究进展,包括各亚型的临床表现、致病机制和小鼠模型等。     

促通读药物的作用机制与临床应用

据统计,全球有近1/10的遗传病由无义突变(Nonsense mutation)所致。无义突变通常导致翻译提前终止,生成截短的、无功能的蛋白质。近年来,促通读药物在无义突变所致遗传病的治疗方面取得了明显进展。然而,由于翻译终止的机制仍不甚明了,因此促通读药物的机制研究和临床应用面临着新的挑战。本文主要探讨了促通读药物治疗无义突变所致遗传病的作用机制,以及促通读药物在临床应用方面的研究进展、存在的问题及应对策略。     

肌球蛋白重链基因在人类遗传性疾病中的研究进展

肌球蛋白超家族通过水解ATP,将化学能转化为机械能,在细胞迁移、肌肉收缩等多种生理活动中发挥重要的作用。其中,肌球蛋白Ⅱ类分子是肌细胞和非肌细胞中肌丝的重要组成成分。一个完整的肌球蛋白Ⅱ类分子是由2条肌球蛋白重链(myosin heavy chain, MyHC)和2对不同的轻链组成的六聚体。在人体中,存在多种MyHC亚型,分别由不同的MYH基因家族成员编码。迄今为止,人们已经发现MYH基因家族中多个成员的不同突变与人类遗传性疾病相关。其中,MYH2突变可以导致一类以眼肌麻痹为主要特征的骨骼肌疾病;MYH3和MYH8突变可以引起远端关节挛缩综合征;MYH7突变即可以引起骨骼肌疾病包括肌球蛋白沉积性肌病和Laing远端肌病,也与肥厚性心肌病的发生密切相关;MYH9突变可以导致一类以巨大血小板、血小板减少和中性粒细胞包涵体为特征的MYH9相关性疾病。本文简要介绍MYH基因的表达特点,着重阐述MYH基因与人类遗传性疾病之间的相关性及研究进展。     

小鼠Nucleophosmin基因的克隆及基因组结构分析

Nucleophosmin(NPM)是主要的核仁磷酸化蛋白,在一些退行性大细胞淋巴瘤、骨髓增生异常综合征、急性髓性白血病等病人中可见累及NPM基因的染色体易位。建立NPM基因剔除的小鼠模型对于研究NPM基因的生物学功能及其在淋巴瘤及白血病发病中的确切作用有非常重要的意义。为获得包含NPM基因组全长序列的噬菌体克隆,以小鼠NPM cDNA为探针对129S1系小鼠λ噬菌体基因组文库进行筛选,经3轮筛选鉴定出一个包含小鼠NPM基因组全序列的噬菌体克隆。用鸟枪法对这个λ噬菌体克隆全长15．3kb进行了测序,序列经BLAST分析显示,该克隆所包含的129Sl系小鼠NPM基因组序列与GenBank中C57BL／6系小鼠序列约99．8％相同。根据测序获得的基因组序列,应用生物信息学方法对小鼠NPM的基因组结构及NPM基因5’启动子区可能的转录因子结合位点等进行了分析。     

脂联素的研究进展

脂联素(adiponectin)是一种由脂肪细胞特异性高分泌,具有多种生物学功能的特殊蛋白质.它直接作用于肝脏、骨骼肌和血管,能提高胰岛素敏感性,增强脂肪酸β氧化,抵制血管炎症反应,最新研究还发现脂联素和骨生成密切相关.与其它脂肪因子不同的是,循环中脂联素的浓度与人体脂肪含量成反比,会因TNF-α的作用而上调,会被噻唑烷二酮类药物所抑制,还受到胰岛素抵抗和炎症反应的影响.脂联素受体有2类,分别为AdipoR1和AdipoR2,AdipoR1主要分布在骨骼肌上,AdipoR2则高表达于肝脏组织.本文主要综述了脂联素及其受体的结构、生物学功能和研究进展.     

腓骨肌萎缩症2型(CMT2)小鼠模型的研究进展

腓骨肌萎缩症(Charcot-Marie-Tooth disease, CMT)是人类最常见的遗传性运动和感觉神经疾病之一, 全球群体发病率约为1/2500。CMT主要分为脱髓鞘型(包括CMT1, CMT3, CMT4和CMTX1)和轴索型(CMT2)。迄今为止, 先后已有17个CMT2的致病基因被定位和克隆, 然而对这些基因的致病机制所知甚少。建立CMT2小鼠模型是从动物水平研究突变基因致病机制的有效手段。目前已成功构建了近10种CMT2的转基因小鼠、基因敲除小鼠或基因敲入小鼠模型, 其中尤以带有人源致病基因的转基因小鼠模型为多。文章简要介绍了CMT2小鼠模型构建策略, 着重阐述了CMT2小鼠模型的研究进展, 并对个别小鼠模型进行了剖析。     

从转录水平研究SATB1表达调控的分子机制

目的:研究SATB1 5'转录调控区及3'UTR的调控作用,以阐明SATB1在各肿瘤细胞系中的表达和调控机制.方法:采用半定量RT-PCR分析人乳腺癌细胞系BT549和MCF7、人肺癌细胞系NCI-H-446、QG56和SPC-A1中SATB1的转录水平.并利用Western Blot方法检测各肿瘤细胞系中蛋白表达水平.分别构建SATB1两个转录本5'上游序列驱动的报告基因载体.将栽体瞬时转染QG56及SPC-A1.构建含SATB1基因3'非翻译区(3'UTR)的报告载体,瞬时转染NCI-H446、QG56及SIC-A1.运用双通道荧光素酶报告系统检测荧光素酶活性.结果:在BT549、NCI-H-446、QG56和SPC-A1中检测到SATB1的转录本2,仅在BT549及QG56有转录本1表达;但在NCI-H-446、QG56及SIC-A1中,未检测到蛋白水平的表达.在QG56中,转录本1上游-638～+404序列段荧光素酶活性最高,而在SPC-A1中转录本2上游-1218～+48序列段的荧光素酶活性最高.运用生物信息学分析-638～+404和-1218～+48两个序列段的转录因子结合位点.在NCI-H-446中,含有SATB1 3'非翻译区(3'UTR)报告载体的荧光素酶活性显著低于PGL3 control的活性(P＜0.05).结论:在肺癌细胞中,SATB1的表达与细胞转移能力的高低无关.RT-PCR、荧光素酶活性及生物信息学分析结果的一致表明SATB1的两个转录本分别受其5'上游序列调控.在NCI-H-446中,SATB1的表达受其3'UTR的调控.     

FGF9与FGFR3受体在骨发育与疾病中的作用

成纤维细胞生长因子9(fibroblast growth factor,FGF9)最初发现于人类神经胶质瘤细胞,是成纤维细胞生长因子家族的成员之一.研究发现FGF9在多种组织的发育及疾病的发生中起重要作用.FGF9与肝素结合活化FGFR3受体,可作用于软骨细胞,在骨骼发育及损伤过程中抑制软骨细胞增生和软骨内骨化.FGF9基因缺失或突变可分别导致骨骼发育不良或肿瘤.本文简要综述FGF9与FGFR3受体在骨发育中的作用及其致病机制的研究进展.     

全基因组扫描寻找强直性脊柱炎的易感基因位点

为了寻找中国人群强直性脊柱炎(ankylosing spondylitis,AS)的易感基因位点,采用全基因组扫描法对9个强直性脊柱炎家系进行基因分型、参数连锁分析和非参数连锁分析。在参数连锁分析中,D6S276位点的最大LOD值为3．8821(0=0．0),精细分析显示距D6S276位点附近的D6S1691和D6S1618的LOD值分别为1．5717(0=0．1)及2．0056(0=0．1)。在非参数连锁分析中,位于D6S276附近的LOD值高达5．0623,非参数连锁分析的NPJ值为3．7561,最小P值为0．000233。上述结果提示,D6S276与强直性脊柱炎之间存在较强的连锁关系,D6S1691-D6S276-D6S1618区域可能存在强直性脊柱炎的易感基因位点。此外,D3S1292、D4S1535和D18S64的最大LOD值分别为1．2768(0=0．2)、1．1246(0=0．2)和1．1851(0=0．1),提示这些标记与AS之间存在一定的连锁关系。