组蛋白去乙酰化酶抑制剂调控干细胞分化与体细胞重编程的研究进展

表观遗传调控,如组蛋白乙酰化修饰,是决定干细胞分化方向的重要机制。组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACi)通过影响不同亚类的组蛋白去乙酰化酶(HDAC)活性,提高组蛋白乙酰化水平,调控基因表达,从而影响胚胎干细胞自我更新,以及沿神经元、心肌和造血等细胞谱系的定向分化。HDACi类小分子化合物在体细胞重编程中也有广泛的应用,可替代致癌因子c-Myc和Klf4,促进体细胞克隆。研究显示,HDACi的效应与药物剂量、细胞类型和细胞分化状态密切相关。本文主要阐述了HDACi在干细胞分化和体细胞重编程中的应用进展,并对所涉及的分子通路进行讨论,有助于揭示干细胞定向分化的关键分子机制,优化干细胞定向分化诱导策略,对干细胞诱导分化具有重要的理论和实用价值。     

上皮间质转化与干细胞自我更新和分化

上皮间质转化（epithelial-mesenchymal transition,EMT）是指上皮细胞失去连接和极性转变为间质细胞的过程,这一现象普遍存在于胚胎发育、创伤愈合、器官纤维化以及肿瘤转移。在胚胎早期发育和晚期发育过程,例如着床、原肠运动、心血管发育等事件中有EMT和间质上皮转化（mesenchymal-epithelial transition,MET）的参与。EMT和MET参与调控干细胞表型变化、细胞迁移运动,是细胞差异分化和三维组织构建的重要机制。EMT的重要标志是细胞黏附分子表达由E-钙黏着蛋白(E-cadherin)向N-钙黏着蛋白(N-cadherin)转换。E-钙黏着蛋白通过与β-联蛋白、p120-联蛋白、α-联蛋白联合,影响Wnt、小GTP酶超家族等信号通路活化,调控细胞骨架运动。TGFβ、Notch、Wnt、BMP、FGF等信号通路,Snail、Twist、Zeb等转录因子,联合表观修饰酶,协同参与EMT的启动和调控。体外研究模型表明,E-钙黏着蛋白参与干细胞自我更新;而体细胞重编程可视为MET,重编程因子辅助体细胞获得E 钙黏着蛋白表达。体外研究发现,EMT及相关分子（例如E-钙黏着蛋白、Snail、Twist、Zeb等）参与了早期三胚层分化及晚期特定细胞类型的形成。对EMT机制的研究有助于理解和改善干细胞体外诱导分化效率,促进类器官的构建和诱导。