小分子药物BNTA通过上调Insig1缓解高胆固醇引起的骨关节炎

骨关节炎(osteoarthritis,OA)是运动系统常见的退行性疾病,具有高发病率和高致残率。骨关节炎的发病机制目前尚不明确,既往研究认为骨关节炎发病主要与创伤因素相关,而近期研究表明,以胆固醇代谢异常为主的代谢性因素同样与骨关节炎密切相关,骨关节炎的治疗以早期对症治疗和晚期手术治疗为主,尚无针对病因的特效药物。既往研究中发现,有一种具有软骨保护作用的小分子药物BNTA,其在创伤引起的骨关节炎中具有较好的疗效,但其对高胆固醇引起的骨关节炎的作用尚不明确。本研究为探究BNTA对高胆固醇引起的骨关节炎的治疗作用及其机制,采用高胆固醇饮食构建了大鼠骨关节炎模型,取膝关节石蜡切片进行组织学评估,使用油红O染色评估大鼠软骨细胞内的脂质积聚情况,使用RT-qPCR、免疫荧光和免疫组化评估软骨细胞合成代谢、分解代谢及胆固醇代谢相关基因和蛋白质的表达。结果显示,BNTA可缓解高胆固醇大鼠骨关节炎模型中的病理表现,改善OARSI评分。在大鼠软骨细胞中,BNTA可促进合成代谢相关基因col2、sox9、acan的表达,抑制分解代谢相关基因mmp13、adamts5的表达,可改善高胆固醇引起的大鼠软骨细胞脂质积聚。在大鼠软骨细胞和高胆固醇大鼠骨关节炎模型中BNTA均可上调Insig1表达。本研究证实,高胆固醇可在体内和体外实验中加重骨关节炎,可引起大鼠软骨细胞脂质积聚增加。在体内和体外实验中BNTA均能缓解高胆固醇引起的骨关节炎表型,改善软骨细胞内的异常脂质积聚,其作用可能为通过上调Insig1抑制细胞内的胆固醇生物合成,从而缓解脂质异常积聚。