靶向炎性细胞因子的生物制剂及其临床应用

细胞因子可介导许多生物学过程并受到机体的严格调节,其调节的失控可引发一系列疾病如自身免疫炎症和肿瘤。在过去的十几年中,一些能够有效调节细胞因子生物学作用的生物制剂如重组抗炎细胞因子、细胞因子受体以及中和性抗体等被广泛应用到由细胞因子失调引起的相关疾病的治疗。尤其是近年来,一些具有创新性的靶向细胞因子的新型生物制剂在不断涌现。文中对近年来国际上靶向炎症细胞因子(TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-17)的生物制剂的研发和临床应用的相关进展进行了综述,指出其副作用和应用风险,并结合其他学者和自己的研究工作提出减少副作用和风险的途径和方法。利用现代生物技术提高抗细胞因子生物制剂针对炎症或肿瘤组织的特异性,是靶向炎性细胞因子生物制剂未来的重要发展方向。     

抗TNF-α/抗ED-B双特异抗体在酵母中的分泌表达与活性分析

赋予抗TNF-α单链抗体片段(TNF-sc Fv)对炎症组织的特异性,用一段来自人清蛋白(HSA)的柔性连接肽在基因水平上连接TNF-sc Fv和抗B型纤维连接蛋白(B-FN)的额外域B(ED-B)的sc Fv L19,构建了抗TNF-α/抗ED-B单链双特异抗体Bs Db,其中B-FN为炎症组织中特异表达的抗原。Bs Db在毕赤酵母中获得了分泌表达,表达产物经鉴定和纯化制备后,进行了功能分析。结果表明,Bs Db保留了其亲本抗体TNF-sc Fv和L19对抗原的免疫反应性,能够同时结合TNF-α和ED-B,并中和TNF-α的生理作用。而且,Bs Db对抗原的亲和力及中和能力与大肠杆菌包涵体来源的亲本抗体相比显著增强。在小鼠佐剂型关节炎(AIA)模型中,Bs Db能选择性地积累和保留于小鼠的炎症关节,并快速从血浆中清除。说明Bs Db兼备炎症组织的特异性和正常组织的低毒性,在类风湿关节炎及其他慢性炎症性疾病的治疗上具有较大潜力。