蛋白质错误折叠相关疾病的多肽药物研究进展

蛋白质和多肽发生错误折叠形成不可溶的淀粉样纤维的过程,与阿尔茨海默病、帕金森病等多种神经退行性疾病密切相关。这些疾病可导致认知能力下降以及运动缺陷等症状。虽然已有多种相关治疗方案处于临床试验中,但目前仍无明确有效的方法可治愈或长期减缓疾病的进展。探寻和研究抑制淀粉样聚集、识别并促进毒性聚集物清除的抑制剂分子是药物研发的重要策略之一。在不同类型的抑制剂中,多肽类抑制剂因具有高特异性、低毒性、多样性,以及修饰后的抗水解稳定性和血脑屏障通透性,有望成为候选药物分子。本文总结了针对阿尔茨海默病相关的Aβ和Tau蛋白以及帕金森病相关的α-synuclein蛋白淀粉样纤维化的多肽抑制剂研究进展。基于淀粉样纤维化核心序列及纤维核心结构进行合理设计,或通过随机筛选,均可获得多肽抑制剂。这些天然和非天然的多肽分子大多具有抑制淀粉样纤维化、解聚成熟纤维和降低细胞毒性的作用,其中一些多肽在退行性疾病动物模型实验中,显示出降低脑损伤和缓解认知及运动障碍的效果。这些研究揭示了多肽作为蛋白质错误折叠和聚集相关疾病药物的特点,为研发一类新的有效药物奠定了基础。     

干旱区绿洲城镇景观生态风险时空变化分析——以张掖绿洲乡镇为例

科学评估与分析干旱区绿洲乡镇景观生态风险,对优化绿洲土地资源管控和维护干旱区绿洲生态系统稳定性具有重要现实意义。以张掖市绿洲乡镇为对象,基于土地利用数据和景观格局指数,结合ArcGIS空间分析功能,研究其景观生态风险时空特征及影响因素。结果表明：1987—2018年,耕地和建设用地变化明显,分别增加429.03 km~2和236.26 km~2;整体景观生态风险呈下降趋势,并呈“南北高、中间低”格局特征;各乡镇风险水平在空间上正向聚集,位于绿洲边缘地区的乡镇风险变化明显;人为活动干扰是近年风险水平变化的主要因素。研究成果可为西北干旱区绿洲生态保护与治理提供决策参考。     

40种蕨类植物matK基因的系统分类及分子进化研究

采用“放松分子钟”模型、氨基酸位点正选择模型和分子内共进化网络估算方法,对蕨类植物Ⅱ型内含子成熟酶蛋白K(Maturase K,MATK)编码基因matK的进化趋势进行研究。结果显示:matK基因在蕨类植物系统学研究中具有一定的应用价值,与rbcL基因和psaA基因联合后能显著提升系统发育树的可信度;蕨类植物MATK蛋白中存在少数曾经历正选择的位点;MATK蛋白内部有多对氨基酸位点共同构成共进化网络。在被子植物兴起环境改变后,MATK蛋白部分位点发生适应性进化,通过位点间共进化网络协同作用方式提升蕨类植物对新光合环境的适应能力。     

中国东北地区人乳头瘤病毒16型全基因组克隆及HPV16.HaCaT重组细胞模型的构建及初步鉴定

为构建含东北地区人乳头瘤病毒16型(HPV16)全基因组的HPV16.HaCaT细胞模型,收集中国东北地区HPV16单一感染患者宫颈脱落细胞,提取DNA,将HPV16全基因组分成4个区段,通过4对特异性引物对HPV16全基因组进行分段扩增,测序后进行序列拼接及核酸序列分析,克隆HPV16全基因组序列;通过细胞转染,构建含HPV16全基因组的HPV16.HaCaT重组细胞模型;利用聚合酶链式反应(PCR)和细胞免疫荧光法检测重组细胞内HPV16早期基因的表达.成功克隆出中国东北地区HPV16全基因组序列(GenBank登录号:MW320358);构建了东北地区HPV16全基因组的重组质粒及HPV16.HaCaT重组细胞模型;证明了 HPV16早期基因E1-E4、E5、E6和E7在重组细胞模型内均有表达,从而获得中国东北地区HPV16全基因组序列及含有HPV16全基因组的HPV16.HaCaT重组细胞模型.     

两种抗雌激素药物对雌性斑马鱼脂肪代谢的影响

为探究雌激素对雌鱼体内脂肪代谢的影响，研究分别使用50和250 μg/L的来曲唑（Letrozole、LET）与他莫昔芬（Tamoxifen、TAM）两种抗雌激素药物，构建了雌性斑马鱼（Danio rerio）雌激素缺乏模型和雌激素受体竞争抑制模型，并检测两种药物处理后斑马鱼肝脏、内脏和肌肉的甘油三酯（TG）含量变化以及肝脏内雌激素和脂肪代谢相关基因的变化。结果显示，低浓度LET处理后雌鱼肝脏和内脏TG显著上升（P < 0.05）；高浓度TAM处理后肝脏TG含量显著降低（P < 0.05），其他各组处理TG均无差异。基因mRNA检测结果表明，两种浓度LET和TAM处理的雌性斑马鱼芳香化酶（CYP19A）表达均显著下调（P < 0.05），低浓度TAM暴露导致雌激素受体（ERα）表达显著下调（P < 0.05）。此外，两种浓度LET处理均引起了脂肪酸合成酶（FAS）表达显著上调，微粒体的TG转运蛋白（MTP）表达显著下调（P < 0.05）；低浓度TAM引起了MTP表达显著下调（P < 0.05），而高浓度TAM组则引起了MTP表达显著上调（P < 0.05）。综合各相关指标，研究结果表明雌激素确实在雌性斑马鱼脂肪代谢中发挥作用，然而不同程度和方式的雌激素抑制会导致不同的脂代谢失调表现，这提示鱼体内雌激素紊乱所导致的脂代谢失调与雌激素浓度和作用通路上的受阻位点有关，并受到多重因子参与的内分泌调控网络的调节。     

矿业废弃地复垦耕地多目标质量评价体系与应用

复垦耕地质量评价是矿业城市管理土地的重要环节, 也是土地复垦监测的关键步骤。采用模糊综合评价、单因子指数、内梅罗指数和灰色关联相结合的方法, 建立了矿业废弃地复垦耕地的多目标评价体系, 并以湖北省某废弃铜矿的复垦耕地为对象进行案例研究。结果表明: (1)案例区复垦耕地生产力总体处于中等水平, 土壤速效磷和土壤有机质的含量为主要限制因素。且速效磷和土壤有机质的变异系数大于40%, 在空间分布上有较大的差异。在复垦后的利用过程中应该注意土壤理化性质的监测和改善; (2)案例区安全利用状况在全区范围内差异较小, 全区均为轻度污染, 主要污染物为重金属砷。各重金属的空间相关性较弱, 表明受人类活动影响程度较大, 需要进一步对重金属污染进行防控; (3)该案例区复垦耕地与参比耕地的关联度均值为0.82, 较接近参比耕地综合质量。关联度的空间分布与耕地生产力的空间格局具有一致性, 耕地综合质量受生产力变化的影响较大。基于以上案例研究结果可以看出, 建立的评价体系可以较好地反映复垦耕地多目标质量, 为矿业废弃地耕地质量评价提供一定的思路。     

我国实验动物福利发展战略与十二五生命科技发展需求及对策的探讨

实验动物福利越来越受到社会各方面的重视.欧美等发达国家已经建立起了一套比较完善的实验动物福利法规体系,而我国还没有专门的实验动物福利立法,与国外发达国家相比存在较大差距,但是不断出现的与实验动物福利有关的经贸技术壁垒以及十二五发展的需要使得实验动物福利成为我国目前亟待解决的战略问题.     

综述与专论：蛋白质错误折叠相关疾病的多肽药物研究进展

蛋白质和多肽发生错误折叠形成不可溶的淀粉样纤维的过程,与阿尔茨海默病、帕金森病等多种神经退行性疾病密切相关。这些疾病可导致认知能力下降以及运动缺陷等症状。虽然已有多种相关治疗方案处于临床试验中,但目前仍无明确有效的方法可治愈或长期减缓疾病的进展。探寻和研究抑制淀粉样聚集、识别并促进毒性聚集物清除的抑制剂分子是药物研发的重要策略之一。在不同类型的抑制剂中,多肽类抑制剂因具有高特异性、低毒性、多样性,以及修饰后的抗水解稳定性和血脑屏障通透性,有望成为候选药物分子。本文总结了针对阿尔茨海默病相关的Aβ和Tau蛋白以及帕金森病相关的α-synuclein蛋白淀粉样纤维化的多肽抑制剂研究进展。基于淀粉样纤维化核心序列及纤维核心结构进行合理设计,或通过随机筛选,均可获得多肽抑制剂。这些天然和非天然的多肽分子大多具有抑制淀粉样纤维化、解聚成熟纤维和降低细胞毒性的作用,其中一些多肽在退行性疾病动物模型实验中,显示出降低脑损伤和缓解认知及运动障碍的效果。这些研究揭示了多肽作为蛋白质错误折叠和聚集相关疾病药物的特点,为研发一类新的有效药物奠定了基础。     

水杨酸诱导下蝙蝠蛾拟青霉转录组分析及虫草酸代谢途径关键酶基因挖掘

【目的】虫草酸是虫草中重要的活性成分之一,但其低含量极大地限制了其工业应用。水杨酸(salicylic acid, SA)是一种非生物诱导子,可以显著提高蝙蝠蛾拟青霉中虫草酸的合成,但蝙蝠蛾拟青霉虫草酸代谢途径及其对水杨酸的响应尚不明确。本研究旨在获得蝙蝠蛾拟青霉响应SA处理的转录组学信息,挖掘蝙蝠蛾拟青霉中虫草酸代谢途径关键酶基因。【方法】采用SA诱导培养蝙蝠蛾拟青霉,8 h后选取诱导和未诱导的菌丝进行转录组高通量测序分析。【结果】测序最终获得40.37 Gb的clean data,拼接得到20 317条unigene,平均长度为1 357.13 bp,功能注释共获得13 592条unigene。差异基因分析共筛选出差异基因2 574个,其中有1 135个上调,1 439个下调。KEGG富集分析表明,差异基因主要富集于细胞周期、减数分裂、半乳糖代谢、DNA复制、糖醇脂类生物合成、甘油脂类代谢等KEGG通路中。进一步分析得到与虫草酸代谢相关的基因13条,其中参与虫草酸生物合成的基因glk、gpi、gla、mpi、fbp、mtld在SA处理后表达量上调,而涉及虫草酸消耗的基因mdh在SA处理后表达量下调,qRT-PCR验证结果与RNA-Seq数据基本一致。【结论】对SA诱导后的蝙蝠蛾拟青霉转录组进行分析,获得虫草酸代谢途径相关的候选基因,SA能够提高虫草酸合成相关基因表达的同时抑制消耗虫草酸的基因表达,从而提高虫草酸生物合成量。本研究为SA调控蝙蝠拟青霉虫草酸生物合成途径相关基因研究提供了依据,也为后期开展虫草酸代谢调控机制研究奠定了基础。