基于GNM方法研究人TDP-43-DNA相互作用动力学及关键位点

TAR DNA结合蛋白43（transactive response DNA binding protein 43，TDP-43），一种可变剪切因子，可以特异性地结合富含TG序列的DNA，涉及多种神经退行性疾病. 分子动力学模拟方法虽然是研究分子间相互作用强有力的工具，但它非常耗时，且难以对有大的构象变化的体系进行充分采样来研究其变构行为. 本工作使用粗粒化的基于弹性势的高斯网络模型（Gaussian network model，GNM）研究人TDP-43与靶标DNA间相互作用的动力学. 进一步地，利用本课题组之前提出的基于GNM的热力学循环方法识别TDP-43与DNA相互作用的关键残基，其微扰引起了大的结合自由能的变化. DNA结合后，TDP-43上富含正电残基的loop1和loop3片段有较大的柔性损失，这反映了它们在识别和结合中的诱导契合作用. 另外发现，基于热力学循环的方法不仅识别到一些与DNA特异性相互作用有关的重要残基，而且识别到一些远离结合界面但在结合引起的分子构象变化中发挥重要作用的残基. 本研究有助于理解TDP-43与DNA的特异性相互作用，可为药物设计提供重要信息，另外该方法可以很方便地拓展到其他蛋白质-核酸相互作用动力学的研究.     

基因操作的运载体

随着遗传工程研究的深入,新的运载体不断出现,使人难以跟上它的发展。