肿瘤浸润淋巴细胞在实体肿瘤中作用的研究进展

肿瘤是21世纪威胁人类健康的主要疾患之一。临床上,实体瘤治疗仍以手术切除、放化疗和靶向治疗为主,但这些方法往往不能根除肿瘤病灶,易导致肿瘤复发和进展。肿瘤免疫治疗是利用人体的免疫系统,通过增强或恢复抗肿瘤免疫力实现控制和杀伤肿瘤的一种新的治疗模式。肿瘤免疫治疗能够在众多患者中产生持久反应,过继性免疫治疗和免疫检查点阻断剂治疗均可产生显著的抗原特异性免疫反应。肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)是一种存在于肿瘤组织内部具有高度异质性的淋巴细胞,在宿主抗原特异性肿瘤免疫应答中发挥关键作用。最新研究表明,在肿瘤发生和治疗过程中,TILs的亚群组成和数量与患者预后密切相关;抗肿瘤的TILs介导的过继性免疫治疗方法已在多种实体瘤中取得了良好的疗效。文中就实体肿瘤中TILs的研究进展作一综述。     

核酸适配体介导的肿瘤免疫治疗研究进展

肿瘤免疫治疗是一种新的肿瘤治疗方式,在临床治疗中具有重要意义和应用前景,主要包括过继性细胞免疫治疗、肿瘤疫苗和抗体肿瘤免疫治疗。抗体在肿瘤免疫治疗中应用广泛,但其价格昂贵,质量易受不同批次的影响且存在免疫原性。核酸适配体(aptamer)是一类能与靶标高特异性高亲和力结合的短的单链寡核苷酸,素有“化学抗体”之称。核酸适配体易合成且成本低,质量稳定且免疫原性低,基于这些优势近年来也被开发用于肿瘤免疫治疗。本文综述了核酸适配体在肿瘤免疫治疗中的进展,主要包括核酸适配体通过靶向免疫检查点、共刺激受体、细胞因子、递送小干扰RNA (small interfering RNA,siRNA),间接调控肿瘤免疫进程,以及将核酸适配体修饰于细胞膜上直接介导免疫细胞靶向杀伤等。核酸适配体以多种方式在肿瘤免疫治疗中发挥作用,有潜力被开发用于临床治疗。     

脐血CIK细胞抗肿瘤研究及临床应用进展

肿瘤的生物治疗尤其是用免疫活性细胞输注的过继免疫治疗是目前研究热点之一,是继手术、放疗、化疗三大常规治疗的又一新的治疗肿瘤的方法。此疗法不仅是常规抗肿瘤治疗的补充,更是为晚期不宜手术或无法承受放疗化疗所带来的副作用的患者开辟了一个新的治疗途径,可取得常规方法无法达到的疗效,成为人类抗击肿瘤最有希望的战略措施之一。细胞因子诱导的杀伤细胞是用于肿瘤过继免疫治疗较为有效的免疫效应细胞之一,是目前所知杀伤活性最高的肿瘤杀伤细胞,具有增殖速度快、杀瘤活性高、杀瘤谱广的特点,对正常骨髓造血前体毒性小,已大量应用于临床。脐血CIK细胞增殖速度、杀瘤活性优于外周血CIK细胞,移植后移植物抗宿主病发生率更低等优点,因而受到广泛关注。本文就脐血CIK细胞的抗肿瘤研究的特点及,临床应用进展作一综述。     

脐血CIK细胞抗肿瘤研究及临床应用进展

肿瘤的生物治疗尤其是用免疫活性细胞输注的过继免疫治疗是目前研究热点之一,是继手术、放疗、化疗三大常规治疗的又一新的治疗肿瘤的方法。此疗法不仅是常规抗肿瘤治疗的补充,更是为晚期不宜手术或无法承受放疗化疗所带来的副作用的患者开辟了一个新的治疗途径,可取得常规方法无法达到的疗效,成为人类抗击肿瘤最有希望的战略措施之一。细胞因子诱导的杀伤细胞是用于肿瘤过继免疫治疗较为有效的免疫效应细胞之一,是目前所知杀伤活性最高的肿瘤杀伤细胞,具有增殖速度快、杀瘤活性高、杀瘤谱广的特点,对正常骨髓造血前体毒性小,已大量应用于临床。脐血CIK细胞增殖速度、杀瘤活性优于外周血CIK细胞,移植后移植物抗宿主病发生率更低等优点,因而受到广泛关注。本文就脐血CIK细胞的抗肿瘤研究的特点及临床应用进展作一综述。     

细胞因子诱导杀伤细胞过继免疫治疗恶性血液肿瘤的临床应用进展

细胞因子诱导的杀伤细胞(cytokine-induced killer cells,CIK cells)是将脐血、外周血和骨髓等不同来源的单个核细胞经适当浓度的IFN-γ、IL-2和CD3单抗等联合诱导后获得的异质细胞群。CIK细胞具有增殖能力强、溶瘤谱广、对耐药细胞株也有杀伤作用,且兼有T细胞强大的杀伤活性和NK细胞(nature killer cells)非主要组织相容性复合体(non-major histocompatibility complex,non-MHC)限制性的特点,使其在肿瘤治疗中具有广阔的临床应用前景。恶性血液肿瘤患者接受CIK细胞过继免疫治疗的生存时间延长,不良反应少,但仍面临许多问题。     

肝癌免疫治疗的研究进展

肝细胞肝癌是全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一,发病率和死亡率呈逐年上升趋势。我国是肝癌大国,每年肝癌的死亡病例数位居全球第一。免疫治疗是继手术、化疗和放疗之后新兴的癌症治疗手段,其通过解除肿瘤微环境对免疫细胞的抑制作用并激活机体免疫功能,实现控制和杀伤肿瘤细胞。常用的免疫治疗的方法有免疫检查点治疗、过继免疫治疗和肿瘤疫苗治疗等。与传统治疗手段相比,免疫治疗因具有增强机体免疫功能、延缓肿瘤进展、延长患者生存时间等优点,逐渐成为基础和临床研究的热点。文中就免疫治疗在肝癌领域的研究进展作一综述。     

基于核酸适配体的肿瘤免疫治疗进展

肿瘤免疫治疗是通过调节机体的免疫功能来控制和杀伤肿瘤的一种治疗手段。针对免疫检查点的治疗等一系列临床突破使得肿瘤的免疫治疗受到了广泛重视。目前,抗体治疗和过继性细胞治疗是肿瘤免疫治疗的主要方式,但是这些方法仍具有副作用较强,实体瘤治疗难以实现,治疗费用高昂等缺点。因此改进和发展更加高效、安全、低成本的新技术仍十分必要。适配体是利用指数富集的配体系统进化技术筛选得到的单链寡核苷酸,有核酸"抗体"之称。适配体具有低免疫原性、组织穿透力强、易于化学合成与修饰等优势,且与其靶标的结合具有较好亲和力和特异性,可像抗体一样实现肿瘤的免疫治疗。对适配体在肿瘤免疫治疗相关技术中的新应用作一综述,主要包括基于免疫检查点的抗肿瘤作用、双特异性适配体的肿瘤免疫治疗、适配体靶向递送siRNA的肿瘤免疫治疗和适配体联合抗体的肿瘤免疫治疗等方面。     

过继免疫治疗中DC-CIK的研究进展

目前,免疫细胞生物学和免疫分子生物学发展迅猛,由于其具备低毒性和高效率的特性,肿瘤免疫治疗在恶性肿瘤治疗中所起的作用引起了学者们的广泛关注,其中细胞介导的过继免疫治疗为当前研究的热点之一。过继免疫治疗(adoptive cellular immunotherapy,ACI)是目前恶性肿瘤治疗的新方向,它通过向细胞免疫功能低下者回输具有抗肿瘤活性的免疫细胞,直接杀伤或间接杀伤肿瘤细胞,使其获得抗肿瘤免疫力。树突状细胞(Dendritic cell DC)是专职抗原递呈细胞(antigen presenting cell APC)之一,在机体免疫应答的启始、调节、维持中发挥核心作用。细胞因子诱导的杀伤(cytokine induced killer CIK)细胞具有高效的MHC非限制性溶瘤活性,具有极其广泛的杀瘤范围。近年来,国内外大量研究表明,联合培养的DC-CIK抗肿瘤活性提升明显,患者预后生存期延长,效果显著。本文就DC与CIK生物学特点及抗肿瘤作用予以简要综述。     

IL-15扩增的OT-Ⅰ细胞持续抑制小鼠黑色素瘤生长

过继免疫治疗(adoptive cell transfer,ACT)是肿瘤治疗中一种有效的免疫治疗手段,但是在没有化疗或者放疗等辅助治疗手段时,过继免疫治疗缓解肿瘤生长的效果非常短暂.为了探索一种更为有效的过继免疫治疗手段,我们使用白介素15(IL-15)体外扩增OT-ⅠCD8 T细胞,使其分化成为中央记忆性T细胞(central memory T cells,TCM),并将其过继转移至携带B16-OVA肿瘤的小鼠中.我们发现,与IL-2体外扩增的CD8 T细胞(effector T cells,TEFF)相比,TCM对肿瘤的生长具有长时间的缓解作用,而IL-2分化的TEFFs治疗肿瘤在短暂的缓解后反弹性生长.进一步的研究发现,TCM治疗的小鼠脾脏内肿瘤抗原特异性的T细胞数量和比例明显高于TEFF组,并且RT-PCR分析表明TCM治疗的小鼠肿瘤内细胞高表达MHCⅠ类分子.这些现象提示了抗原提呈对过继细胞转移治疗的效果具有重要作用.我们的研究对于发展更为有效的肿瘤免疫治疗具有提示意义.     

HBV特异性T细胞治疗慢性乙肝的临床研究

特异性过继免疫治疗是近几年创立的新的免疫学治疗方法,它建立在新免疫学理论与技术基础上。由于机体对肿瘤的免疫学效应与杀伤受乙肝病毒感染的靶细胞的细菌毒T细胞反应为相似,根据这一原理,我们于2001．6～2003．6开展了HBV特异性T细胞治疗慢乙肝的临床研究,现报告如下：     

嵌合抗原受体修饰T 细胞免疫治疗肿瘤的研究进展

以嵌合抗原受体修饰T细胞(chimeric antigen receptor modified-T lymphocytes,CAR-T)为基础的过继细胞免疫治疗近年来成为治疗恶性肿瘤的一种新模式。CAR-T细胞赋予T细胞靶向杀伤活性,并可克服肿瘤免疫抑制和打破宿主免疫耐受。尽管目前CAR-T的临床应用还存在诸如脱靶效应、细胞因子风暴、插入突变和移植物抗宿主病样损伤等许多问题,但我们相信随着对CAR-T细胞的深入研究及推广应用将会大幅度提高肿瘤的临床治疗效果。本文就CAR-T细胞应用于肿瘤免疫治疗的前生、今世和将来作一综述。     

嵌合抗原受体T细胞对B细胞淋巴瘤的作用研究

过继性免疫治疗(adoptive cellular immunotherapy,ACI)是将供体的淋巴细胞转移给受体,增强其细胞免疫功能。这种治疗是目前较为有效的恶性肿瘤的治疗方法之一,已在实体瘤和血液肿瘤的临床治疗中取得较好疗效。近年来发展的嵌合抗原受体(chimeric antigen receptor,CAR)T细胞是利用基因技术改造得来的,它表达肿瘤特异性,并显示出靶向性、杀伤活性和持久性,这为过继性细胞免疫治疗注入了新的解决方案。CAR发展到现在共经历过三代改进,前人也就每代CAR进行了大量临床试验,得出对临床治疗具有现实意义的实验结果。本文就CAR技术对B细胞淋巴瘤的作用影响作一综述。     

抗肿瘤基因工程单链抗体导向药物研究进展

过去30年肿瘤治疗取得了极大的进步,基因工程技术推动了肿瘤免疫治疗的发展,以基因工程为基础的单链抗体导向药物成为肿瘤免疫治疗的新热点,其用于治疗肿瘤的药物研究取得了重大进展。研究表明,基因工程单链抗体导向药物能特异性结合肿瘤相关靶点,对肿瘤细胞有选择性的杀伤作用,并在动物实验中有显著的疗效。基因工程单链抗体导向药物在肿瘤治疗中将发挥重要作用,具有广阔的应用前景。综述了这一领域的发展,并对其前景进行了预测。     

抗肿瘤基因工程单链抗体导向药物

过去30年肿瘤治疗取得了极大的进步,基因工程技术推动了肿瘤免疫治疗的发展,以基因工程为基础的单链抗体导向药物成为肿瘤免疫治疗的新热点,其用于治疗肿瘤的药物研究取得了重大进展.研究表明,基因工程单链抗体导向药物能特异性结合肿瘤相关靶点,对肿瘤细胞有选择性的杀伤作用,并在动物实验中有显著的疗效.基因工程单链抗体导向药物在肿瘤治疗中将发挥重要作用,具有广阔的应用前景.综述了这一领域的发展,并对其前景进行了预测.     

嵌合抗原受体构建与肿瘤治疗的研究进展

多年来,癌症治疗一直是困扰人类的难题之一,常规的治疗手段都各有局限。随着基因转移和细胞培养技术的更新换代,细胞免疫治疗逐渐走入公众视线。嵌合抗原受体(chimeric antigen receptor,CAR)修饰的T淋巴细胞(CAR-T)治疗是几年来肿瘤过继免疫治疗的新方法,能特异性识别靶抗原,并杀伤肿瘤细胞。我们将CAR-T细胞在肿瘤治疗中的应用及构建CAR-T细胞的策略做简要综述。     

HSV-1溶瘤病毒在肿瘤治疗研究中的新进展

基因工程改造的Ⅰ型单纯疱疹病毒(HSV-1)对肿瘤具有特异的靶向性和显著的杀伤能力,已经成为肿瘤治疗研究的热点。HSV-1类溶瘤病毒在临床上对多种肿瘤表现出良好的治疗效果,也被证实能够刺激机体产生较强的抗肿瘤免疫应答。2015年,Amgen公司的T-VEC被美国FDA批准用于治疗恶性黑色素瘤。溶瘤病毒疗法联合放、化疗等治疗方式能进一步提高肿瘤治疗效果。更重要的是,靶向免疫检查点疗法在肿瘤免疫治疗中有着巨大的应用前景,有望与溶瘤病毒疗法联用,成为未来肿瘤治疗的新方向。     

从“个体化”到“精准化”的肿瘤免疫细胞治疗

近年来,肿瘤免疫治疗在多种恶性肿瘤中显示了确切的临床疗效,主要包括免疫检查点抑制剂和免疫细胞治疗。其中,肿瘤的免疫细胞治疗是通过回输激活的免疫细胞来介导抗肿瘤的免疫反应,以达到治疗肿瘤的目的。肿瘤细胞免疫治疗经历了从广泛性杀伤到肿瘤特异性杀伤的个体化模式的转变,而随着对实体肿瘤高度异质性的深入认识,肿瘤免疫细胞治疗更趋向于"精准化"。现综述细胞免疫治疗的分类及目前面临的困境,并探索细胞免疫在抗肿瘤治疗中的未来发展趋势。     

过继T细胞免疫治疗的工业研究进展与展望

随着商业化过继T细胞免疫治疗产品在临床治疗中取得成功,过继T细胞免疫治疗已经成为一种治疗复杂疾病的新方法。但是实现T细胞产业化并使其成为多种疾病的可靠、安全、有效的治疗方法仍然面临巨大挑战。对过继T细胞免疫治疗的产业化生产所面临的问题进行了探讨并提出了相关意见。     

以T细胞受体为基础的免疫疗法研究进展

T细胞是机体抗肿瘤免疫的核心,以T细胞功能调控为基础的免疫检查点疗法已经在多种肿瘤的临床治疗中取得了重大突破,以基因工程化T细胞为基础的过继性免疫细胞疗法在血液瘤治疗中取得了重要进展,免疫治疗已经对肿瘤的临床治疗产生了深刻变革,成为肿瘤临床治疗策略的重要组成部分。T细胞受体（T cell receptor,TCR）赋予了T细胞识别肿瘤抗原的特异性,能够识别由主要组织相容性复合体（major histocompatibility complex,MHC）呈递的包括胞内抗原在内的广泛肿瘤抗原,具有高度的抗原敏感性,因而具有广泛的抗肿瘤应用前景。2022年第一款TCR药物的上市开启了TCR药物开发的新纪元,多项TCR药物临床研究表现出潜在的肿瘤治疗价值。本文综述了以TCR为基础的免疫治疗策略研究进展,包括T细胞受体工程化T细胞（T cell receptor-engineered T cell,TCR-T）和TCR蛋白药物,以及基于TCR信号的其他免疫细胞疗法,以期为以TCR为基础的免疫治疗策略开发提供参考。     

肿瘤精准免疫治疗与基因检测

近年来,研究人员对免疫系统在肿瘤发生发展中的作用和认识有了很大进展,基于对免疫系统与肿瘤相互作用的深刻认识,新的免疫疗法不断发展,已经在部分癌症类型上取得突破性疗效,然而目前的肿瘤免疫疗法还不够精准。在后基因组时代,肿瘤基因组检测和分析技术有潜力从复杂的肿瘤突变图谱中寻找肿瘤免疫治疗的特异性靶标——肿瘤新生抗原。探讨了基因检测如何指导和实现在免疫检查点抑制剂疗法、个体化肿瘤疫苗、过继性细胞治疗上的精准免疫治疗。