孕烷X受体的研究进展

核受体是一类高度保守的配体依赖性转录因子家族,在哺乳动物发育、繁殖、免疫应答、心血管功能、组织生长、肿瘤形成、外源物清除及糖类和脂质代谢等生理过程中发挥重要作用。机体对外源物质的清除主要是由孕烷X受体等核受雄介导的。孕烷X受体最早是作为外源物感受器而被研究的,可以被大多数亲脂性药物等外源性化合物及一些内源性化合物如胆汁酸等结构差异很大的配体激活,进而与视黄醇类X受体等形成异源二聚体,结合在ER6、XREM等DNA元件上,调控下游靶基因（包括一相代谢酶、二相结合酶及药物转运体等基因）的表达。此外,孕烷X受体在能量代谢和免疫反应中也有重要作用,参与某些代谢疾病的发生发展,且已在动物模型中被证明是Ⅱ型糖尿病、血脂异常、肥胖症和动脉粥样硬化等代谢疾病治疗的有效靶标。我们主要就其发现、结构、组织分布、作用方式、自身表达的调节等方面的最新研究进行综述。     

异源物代谢核受体PXR和CAR在血管疾病中的作用

孕烷X受体(pregnant X receptor,PXR)和组成型雄甾烷受体(constitutive androstane receptor,CAR)是核受体(nuclear receptors,NRs)超家族的重要成员,主要分布在肝脏和小肠等组织,经配体激活后可调控药物代谢酶及转运体的表达和活性,调节毒性物质的清除、解毒及代谢,保护机体免受外源性化学物质和内源性毒性脂质损伤。因此,PXR和CAR也被称为异源物代谢核受体(xenobiotic nuclear receptors)。近年发现,PXR和CAR也参与糖、脂代谢和炎症等信号通路的调控,同时,在血管内皮细胞也有表达,从而可能与动脉粥样硬化、高血压等血管疾病的发生密切相关。本文简要综述PXR和CAR的结构、组织分布、配体、激活及其在血管疾病中的作用。     

孕烷X受体和组成型雄甾烷受体在代谢相关疾病中的调控作用

孕烷X受体(PXR)和组成型雄甾烷受体(CAR)是核受体超家族的两个重要成员,已作为"外源性物质传感器"能够转录调控Ⅰ相与Ⅱ相药物/外源性物质代谢酶被大家所熟知。除了药物代谢方面的功能,越来越多的证据表明PXR和CAR的内生性功能能够在生理和病理条件下调控能量代谢。已经有报道指出激活PXR能够加剧饮食或基因导致的肥胖引起的胰岛素抵抗;与PXR不同,CAR的激活能改善胰岛素抵抗。PXR的激活会增加脂质生成同时也能降低脂肪酸氧化,而这一改变会导致脂肪肝和高甘油三酯血症的形成;激活CAR能减少肝脏的糖异生和脂质生成。本篇主要介绍PXR和CAR在代谢相关疾病中的作用。     

核受体FXR在肝星状细胞及肝纤维化中的作用

法尼醇X受体(farnesoid X receptor,FXR)是核受体超家族的重要成员,以作为胆汁酸受体被大家所熟知.除了调节胆汁酸的合成和转运,FXR在调控葡萄糖代谢、甘油三酯代谢、炎症、凝血等方面也发挥重要作用.肝纤维化是慢性肝脏疾病发展成肝硬化的共同途径,终末期肝纤维化将导致肝硬化、肝衰竭,甚至危及生命.肝星状...     

食源性黄酮类化合物改善脂质代谢作用及其机制研究进展

黄酮类化合物是广泛存在于自然界中的一类多酚类化合物,已被研究证实具有十分广泛的生物活性。近年来,大量研究表明,黄酮类化合物对脂质代谢紊乱具有改善作用,对高脂血症及相关疾病亦有一定的预防和治疗作用。目前认为,黄酮类化合物改善脂质代谢的作用机制主要是通过调节机体对肠道中脂质的吸收和肝脏内脂质代谢过程,其中,固醇调节元件结合蛋白(sterol regulatory element binding proteins,SREBPs)、过氧化物酶体增殖物激活受体(peroxisome proliferators activated receptors,PPARs)以及肝脏X受体(liver X receptors,LXRs)这三类核转录因子在这一调控过程中发挥着至关重要的作用。该文综述了食源性黄酮类化合物改善脂质代谢作用及其作用机制,并对其中存在的相关问题进行了初步分析和展望。     

PPAR-δ在动脉粥样硬化中的作用

过氧化物酶体增殖物激活受体(PPARs)是一类配体依赖的核受体超家族转录因子,包括α、β/δ和γ三种亚型.近年研究表明:PPAR-δ不仅在调节细胞生长、分化及组织损伤、修复过程中起重要作用,还参与脂质代谢、转运及胰岛素信号,并具有重要的血管生物学效应.因此,PPAR-δ可能成为代谢综合征及动脉粥样硬化病的潜在治疗靶点.     

人PPARαLBD在大肠杆菌中的表达纯化及鉴定

过氧化物酶体增殖物活化受体α(peroxisome prolifterator-activated receptor α,PPARα)属于Ⅱ型核受体,通过其配体结合区（1igand binding domain,LBD）结合特定的激动剂对参与机体代谢的关键酶、受体等的表达起调节作用。本研究从人肝组织提取总RNA,RT-PCR扩增出PPARαLBD的cDNA,将其克隆入表达载体pMAL-p2X麦芽糖结合蛋白（Maltose Binding Protein,MBP）编码基因malE序列的下游,重组质粒转化E coli TB1,进行了高效的可溶性融合蛋白表达。产物经多糖亲和树脂（Amylose-resin）纯化后,获得了电泳纯的MBP-PPARαLBD。MBP-PPARαLBD用Xa因子酶切,经Amylose-resin亲和层析、DE-52阴离子交换层析纯化回收,获得了电泳纯的PPARαLBD。本研究为进一步比较MBP-PPARαLBD和PPARαLBD的功能,筛选PPARα配体奠定了基础。     

核受体LXRs与骨骼肌糖脂代谢相关基因的关系

肝X受体(liver X receptors,LXRs)属孤核受体家族,LXRs参与机体的多种生理活动的调节,包括胆固醇的代谢和转运,脂肪的形成,糖类的代谢和炎症等过程.LXRs除在肝脏中大量表达外,在占成人体重40%的骨骼肌也有表达,并在机体的糖类代谢和脂类氧化方面发挥重要作用.目前LXRs参与骨骼肌糖脂代谢的作用和与此相关的基因已成为研究的热点,本文将对LXRs对骨骼肌代谢相关基因的表达调控作一综述.     

肝X受体的研究进展

肝X受体(liver X receptors, LXRs)作为一种氧化型固醇激活的核受体,调控胆固醇代谢过程中一些关键基因的表达,是机体的胆固醇代谢感受器.另外,LXRs还参与调节机体其他生理活动,包括脂肪形成、糖代谢、巨噬细胞的天然免疫和炎症反应等.因此,LXRs有望作为治疗动脉粥样硬化、高胆固醇血症、2型糖尿病等的药物靶点.     

过氧化物酶增殖体激活受体与炎症及免疫反应

过氧化物酶增殖体激活受体(pemxisome proliferator-activated receptor,PPAR)作为糖、脂代谢的调节物,是一种细胞核内受体,属Ⅱ型核受体超家族成员,由激活剂活化后可调控多种核内靶基因的表达,影响人体糖脂代谢、细胞发育等过程,也参与调节炎症与免疫反应。PPAR在体内可分为3型,即α、β和γ型。该主要介绍了PPAR的结构、PPAR配基、PPAR激活后在炎症反应等发生发展过程中的作用机制及重要意义。     

胆汁酸代谢与调节中的选择性剪接

胆汁酸是胆固醇代谢的主要产物,胆汁的主要成分,影响着肝脏胆汁分泌和小肠对脂肪及脂溶性维生素的吸收。胆汁酸的代谢包括合成、摄取转运、加工、排泄和肠肝循环等过程,有多种酶和转运蛋白的参与,并被胆汁酸通过法尼酯衍生物X受体(farnesoid X receptor,FXR)介导的多条通路进行转录调节。近年来的研究发现选择性剪接广泛存在于真核细胞的转录后修饰过程,是增加真核生物多样性的重要机制,影响着mRNA的转录调节与稳定性、蛋白质的细胞定位与功能。本文将就胆汁酸的合成与转运过程、FXR介导的转录调节、相关基因选择性剪接的形式与功能改变进行综述。     

microRNA在对乙酰氨基酚所致肝损伤中抗损伤作用研究进展

药物引起的急性肝损伤(drug-induced liver injury,DILI)是导致肝衰竭的重要原因,其中以对乙酰氨基酚(acetaminophen,APAP)最常见。microRNA为一类非编码小RNA,在肝脏中具有重要的生物学功能,其对APAP所致肝损伤过程中代谢损伤、炎症发展以及肝再生等病理过程具有显著调控作用,对APAP所致肝损伤(acetaminophen-induced liver injury,AILI)发生发展产生重要影响。APAP所致的肝损伤能引起不同种类microRNA含量的变化,其中多种microRNA表达含量的变化能抑制炎症的发展,减轻肝损伤程度,对肝组织起保护作用。这属于机体应对损伤刺激时所表现的自我保护性机制。本文对在AILI中具有抗损伤作用的microRNA相关研究进行综述,并总结microRNA作用靶点与调控机制。     

核受体在胆固醇性胆结石形成过程中的作用

胆固醇结石病(cholesterol gallstone disease,CGD)是一种常见的消化系疾病,其发病机制被认为是遗传、环境及生活方式共同作用的结果。研究表明:胆石病的发生与代谢综合征密切相关。核受体是配体依赖性的转录因子超家族成员之一,不仅调节机体生长发育、细胞分化,而且还对机体内许多生理,特别是代谢过程中的基因表达进行调控。该综述主要概述了肝X受体、法尼醇X受体、孕烷X受体和雌激素受体在胆固醇结石形成过程中的作用。     

PPARs在非酒精性脂肪性肝病发病机制中的作用

非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD)是西方国家最常见的慢性肝脏疾病,其疾病谱包括肝脂肪变性,脂肪性肝炎,进一步的肝纤维化、肝硬化,甚至肝细胞性肝癌。其发病机制尚未明确,通常解释为"二次打击"学说。然而新的研究发现非甘油三酯在肝脏的沉积,而是脂肪酸(fatty acids,FAs)及其代谢产物等可能对肝脏有毒性作用。过氧化物酶体增殖物激活受体(PPARs)是配体激活的转录因子,是核受体超家族成员之一,具有调节脂质及糖代谢、抗炎和抗纤维化作用,尤其在FAs储存及分解代谢中起到核心作用,与NAFLD的发生发展密切相关,可能作为治疗NAFLD有效靶点。本文将对PPARs在NAFLD发病机制中的作用做一综述。     

畜禽PPARα基因研究进展

过氧化物酶体增殖物激活受体(Peroxisome proliferator-activated receptors,PPARs)是核激素受体家族中的配体激活受体,控制许多细胞内的代谢过程,PPARα作为过氧化物酶体增殖物激活受体家族重要成员之一,是调控机体脂质代谢的重要枢纽,在调控畜禽机体肝脏脂质代谢方面有重要作用。PPARα基因由四个结构域组成,多在机体肝脏和脂肪组织中表达,可作为细胞核受体被外源和内源的特异性配体结合并激活,进而结合靶基因发挥对肝脏脂质代谢的调控作用。就PPARα基因的结构特点及表达模式、PPARα基因对肝脏脂代谢的调控机制,以及现阶段PPARα在畜禽方面的研究进展进行阐述,旨在引起人们对PPARα基因调控脂质代谢的关注,并为畜禽肝脏脂质代谢过程的机理研究和相关疾病的治疗提供一些理论支持。     

封面说明

<正>"胎儿代谢编程假说"认为生命早期包括孕期和(或)哺乳期营养不良对子代有长远影响,能显著增加成年期患代谢性疾病如肥胖、糖尿病、心血管疾病的风险。过氧化物酶增殖物激活受体(PPARs)是核受体超家族成员之一,其中PPARy被认为是肥胖、胰岛素抵抗、糖尿病、代谢综合征等疾病防治的重要靶点。而是否会在生命早期就出现     

胆汁酸受体在非酒精性脂肪性肝病中的作用

非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD)作为一种慢性肝病,在全球的发病率逐年递增。胰岛素抵抗和脂质代谢紊乱,以及随后的炎症反应和纤维化的激活,在其发生发展过程中发挥重要作用。但是对其认识仍很欠缺,且临床尚缺乏有效的药物。科研人员正极力探索NAFLD的相关病因及治疗的新的突破口。胆汁酸是在肝中合成的众多代谢产物之一。除帮助脂肪消化吸收外,胆汁酸还作为信号分子激活胆汁酸受体,一种重要的转录调节因子而发挥效应,对维持机体正常生理代谢至关重要。越来越多的证据表明,胆汁酸受体的功能与NAFLD的发生发展关系密切,研究其相关的作用与功能可为治疗NAFLD提供新见解和药物治疗靶点。本文就胆汁酸受体包括核受体,诸如法尼醇X受体 (farnesoid X receptor, FXR)、孕烷X受体 (pregnane X receptor ,PXR)等,和细胞表面受体,诸如跨膜G蛋白偶联胆汁酸受体5(transmembrane G protein-coupled receptor 5, TGR5)、鞘氨醇-1-磷酸受体2(phingosine-1-phosphate receptor 2, S1PR2)和毒蕈碱胆碱受体3 (M3 muscarinic receptor, M3R)通过调节胆汁酸稳态、脂质和糖代谢、能量代谢、肝的炎症和纤维化等参与NAFLD发病机制的研究进展进行总结,并进一步阐述了胆汁酸受体激动剂对NAFLD的治疗现状,以期更全面地了解NAFLD的发病机制以及为治疗找到更有效的途径。     

肝X受体——肝纤维化治疗新的分子靶点

肝X受体(liver X receptor, LXR)具有典型的核受体结构,包含LXRα(NR1H3)和LXRβ(NR1H2)两种同源亚型。作为一种多功能的转录因子,LXRα可诱导参与胆固醇逆转运、肝糖原代谢以及脂肪酸合成的基因表达,且能抑制一系列炎症反应。LXR特别是LXRα不仅在肝纤维化进程中异常低表达,而且在病毒性肝炎、酒精性和非酒精性脂肪肝等形成的肝纤维化疾病中均发挥了一定的作用,提示LXRα与肝纤维化有密切关系。因此,本文就LXR在肝纤维化中发挥的调节作用展开综述。     

多胺及其代谢产物对脑缺血的影响与治疗

多胺(Polyamines)是直链多价阳离子碱性胺,包括腐胺(putrescine,PUT),精胺(spermine,SPM),精脒(spermidine,SPD)等。广泛存在于各种组织细胞内,是一种代谢调控物质,在细胞的增殖分化中起着重要作用。脑梗死是成人致残、致死的最常见疾病之一。研究表明,脑缺血后,多胺及其代谢产物增加,能引起梗死面积的扩大及缺血半暗带神经细胞的坏死。其潜在机制尚不明确,可能与缺血后多胺代谢产生腐胺,3-氨基丙醛(3-amidopropanal 3-AP),过氧化氢及丙烯醛等的活性物质有关,它们参与开放钙离子通道,破坏血脑屏障,形成血管源性脑水肿及缺血再灌注性神经性损伤等病理过程。而抑制多胺代谢可有效地缓解缺血后多胺及其代谢产物增加引起的神经损伤。本文就多胺及代谢产物对脑缺血的神经毒性作用及药物抑制多胺代谢治疗脑梗死做一综述。     

过氧化物酶体增殖物激活受体与细胞凋亡调控

利用核受体与配体作用促进癌细胞分化和凋亡是治疗癌症的新方向。过氧化物酶体增殖物激活受体(PPARs)是一类参与多种生物学效应的核受体,目前已知有3种亚型：α、β和γ。PPARs除和脂质代谢、氧化还原状态、炎症、心血管疾病、糖尿病、肥胖等一系列生理过程密切相关外,PPARs的激活还对细胞的生长、分化甚至凋亡有重要的影响,尤其是PPARγ的激活在多种恶性肿瘤细胞中可促进细胞凋亡、抑制肿瘤生长。然而由于PPARs的表达具有极大的物种、组织特异性,使预临床实验的推广应用变得十分复杂。现仅就PPARs与细胞凋亡方面的最新研究进展及其在癌症预临床中的研究状况进行综述。