靶向FGFR信号通路在肿瘤治疗中的进展

成纤维生长因子受体(FGFRs)是一类高度保守的跨膜受体酪氨酸激酶(RTKs),它调控着细胞的许多正常生理功能。大量的研究表明,异常激活的FGFR与肿瘤的发生和血管的生成密切相关。靶向FGFR的药物则可以通过抑制该信号通路从而达到抗癌的作用。目前,多款针对FGFR的小分子抑制剂、单抗类药物已经进入临床。本综述主要介绍紊乱的FGFR信号通路与肿瘤的关系和几款具有代表性的FGFR药物在临床测试阶段的情况。     

内质网靶向纳米药物的研究进展

内质网作为真核细胞内极为重要的细胞器,在生物大分子合成与加工、物质转运、离子稳态维持、信号转导、细胞器间物质与信号交流等诸多方面发挥关键作用,其功能异常与癌症、自身免疫疾病、病原微生物感染、神经退行性疾病、糖尿病等诸多重大疾病紧密相关。随着纳米技术的不断发展,内质网靶向纳米药物的开发与应用逐渐成为生物工程、纳米医学、材料化学等领域的研究热点。文中结合近年来国内外相关研究进展,对内质网功能紊乱与疾病发生的关系、内质网靶向纳米药物的设计原理、内质网靶向纳米药物的应用进行了综述。内质网靶向纳米药物基于纳米药物载体或生物活性分子自组装原理进行设计。它们以主动或被动方式靶向内质网,通过破坏或维持内质网功能而发挥作用,在癌症靶向治疗、免疫调节、神经系统功能修复等诸多方面具有广泛的应用前景。     

酪氨酸激酶抑制剂类抗肿瘤药物研究方法进展

酪氨酸激酶(protein tyrosine kinases,PTKs)在肿瘤细胞的增殖、分化、迁移、侵袭等相关信号通路中起到了关键的调控作用,已经成为肿瘤靶向性治疗的重要靶点.本文对靶向酪氨酸激酶的小分子抑制剂的筛选和评价方法进行综述,以期促进酪氨酸激酶抑制剂类抗肿瘤药物的研究.     

RAS相关通路介导的结直肠癌药物联合治疗的应用

RAS相关信号通路在结直肠癌的发生、发展中起着重要作用，与该类肿瘤细胞的增殖、转移、凋亡密切相关。目前，包括靶向药物、化疗药物的单药治疗对结直肠癌的临床获益并不理想。近年来，在临床试验和临床前研究中RAS相关信号通路的抑制剂与其他药物的联合应用取得了良好效果，其中EGFR抑制剂、VEGF抑制剂、RAS直接抑制剂、MEK抑制剂和RAF抑制剂的表现尤为突出。本文就RAS相关信号通路与结直肠癌的作用关系、临床试验和临床前研究中的联合用药策略以及组合用药的耐药机制研究进行系统性综述，以期为未来临床多药治疗策略奠定基础。     

成纤维细胞生长因子受体-癌症治疗新靶点

成纤维细胞生长因子(FGFs)通过作用于其受体(成纤维细胞生长因子受体,FGFRs)在许多生理过程中发挥重要作用,如胚胎形成、创伤修复、血管生成等。近年来,越来越多的证据表明FGFRs是某些癌症的驱动基因,并且以"细胞自治"的方式维持肿瘤细胞的恶性特征,通过诱导促有丝分裂和生存信号、促进肿瘤细胞侵袭转移、促进上皮间质转化、促进血管生成及参与肿瘤复发耐药作用作为癌基因参与肿瘤发生发展进程的多重步骤,但也有研究证实FGFR信号在某些肿瘤类型中具有抑制肿瘤的功能。这些研究结果使得FGFRs成为越来越具有吸引力的癌症治疗新靶点。本文阐述了FGFRs信号通路在多种肿瘤中的作用,并且对处于研发或试验阶段的抗FGFRs药物(包括小分子酪氨酸激酶抑制剂和单克隆抗体)进行了概括。     

以EGFR为靶点的肿瘤分子靶向药物研究进展

随着分子生物学研究的进展,分子靶向治疗已成为除手术、放疗、化疗之外的第4种治疗方法,越来越多的用于临床治疗恶性肿瘤。分子靶向药物进入体内能够特异地选择致癌位点,杀伤肿瘤细胞,而不会波及周围正常的组织细胞,因此分子靶向治疗又被称为"生物导弹"。与传统化疗药物相比,分子靶向药物具有特异性强、疗效明显、副作用少等优点。按照分子靶向药物的性质主要归为两大类:一类是单克隆抗体,如西妥昔单抗等;另一类是单靶点或多靶点的小分子抑制剂,如吉非替尼等。表皮生长因子受体(EGFR)对肿瘤的生长、发展以及肿瘤干细胞的维持都有着非常重要的作用,并且在多种实体瘤中存在过表达或异常表达,因此在肿瘤治疗中,EGFR成为一个非常重要的用药靶点。现主要对目前国内已上市的针对EGFR的分子靶向药物最新的临床研究进展作一简要综述。     

抗血栓药物的研究进展

血栓栓塞性疾病是引起人类疾病死亡的主要原因之一,随着人们对其发病机制研究与认识的不断深入以及药物设计和筛选技术的日臻成熟,针对各种靶点的新型抗血栓药物不断涌现,如二磷酸腺苷受体阻滞剂、Ⅹ a 因子抑制剂、凝血酶抑制剂等,我国药学研究者也在这些靶向抗血栓药物研究领域取得一定进展。综述我国学者近些年在国内外学术期刊上发表的相关研究论文中所涉及的各类新型抗血小板药物、抗凝血药物和血栓溶解剂的结构、活性和构效关系。     

磷脂酰肌醇3-激酶γ/δ与炎症相关疾病

磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)是一类脂质与蛋白激酶家族,其主要通过在磷脂酰肌醇的肌醇环三位进行磷酸化产生胞内重要的第二信使——磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸(phosphatidyl inositol 3,4,5-trisphosphate,PIP3)而发挥作用.磷脂酰肌醇3-激酶γ/δ(PI3Kγ/δ)是I类PI3K家族中的成员,其主要表达于免疫相关细胞中,这2种PI3K亚型参与先天性与获得性免疫应答.因此,PI3Kγ/PI3Kδ被视为因免疫反应调控异常导致的炎症疾病的治疗药物靶点.目前,利用特异性抑制剂靶向干预PI3Kγ和/或PI3Kδ,成为炎症相关疾病治疗的新策略.本文简介了PI3Kγ与PI3Kδ在不同类型免疫细胞中的功能;并就采用小分子特异性抑制剂,靶向抑制PI3Kγ和/或PI3Kδ在各类炎症相关疾病中的治疗作用和效果进行综述.     

组蛋白去乙酰化酶6与人类疾病

组蛋白去乙酰化酶6 (histone deacetylase 6, HDAC6)属于IIb类组蛋白去乙酰化酶家族,是一种依赖锌的,主要靶向非组蛋白的去乙酰化酶。越来越多的研究表明,HDAC6的表达和活性在多种疾病的发生发展过程中是异常的,因此,HDAC6被认为是潜在治疗的靶点。临床前数据表明,许多特异性靶向HDAC6的小分子抑制剂在多种疾病的治疗中发挥作用。该文讨论了HDAC6结构和功能的最新研究,并结合其小分子抑制剂在恶性肿瘤、神经退行性疾病、肾纤维化和自身免疫及炎症等方面的研究进展进行综述。     

具新生血管抑制及血管阻断双重作用的肿瘤血管靶向药物研究进展

以血管新生抑制剂和血管阻断剂为代表的肿瘤血管靶向药物作为一种新的抗肿瘤疗法,其研究与开发已取得显著进展,尤其是二者联用已在临床实践中获得更好疗效。因而,近年来具有新生血管抑制和血管阻断双重作用的肿瘤血管靶向药物研究备受关注。这种具双重作用的肿瘤血管靶向药物因同时保持了血管新生抑制剂和血管阻断剂的各自作用特点,在临床肿瘤治疗上更具优势,不仅能一药多靶,增强抗肿瘤疗效,同时还可降低用药剂量,减少毒副作用,提高用药耐受性,故临床应用前景广阔。综述新生血管抑制剂和血管阻断剂的作用机制及特点,介绍具代表性的兼有新生血管抑制和血管阻断双重作用的肿瘤血管靶向药物研究进展。     

乳腺癌靶向治疗的分子基础

近年来,乳腺癌靶向治疗的研究取得了显著进展。分子靶向药物通过作用于乳腺癌细胞相关细胞的分子信号传导途径,特异性针对异常环节进行干预,控制细胞基因的表达,从而抑制或杀死肿瘤细胞,以此达到治疗乳腺癌的目的。本文将对乳腺癌靶向治疗的分子基础研究进展做一综述。     

抗肿瘤药物热门靶点研究进展

肿瘤治疗是人类致力攻克的难题之一,近年来靶向药物正以其低毒副作用、疗效强、特异性较高等优点成为抗肿瘤药物研发的主流,但抗肿瘤靶向药物仍然存在停研率高、靶点重复、基础研究不深入、创新性不足等问题,本文分类阐述了传统抗肿瘤药物、激酶抑制剂、免疫检查点阻滞剂、组蛋白去乙酰化酶抑制剂、聚ADP核糖聚合酶抑制剂等的作用靶点及获批、在研药物的情况,以期为靶向药物研发提供思路。     

聚焦非小细胞肺癌：个体化治疗的新时代

在过去10 年中,大量靶向药物被研究用于非小细胞肺癌的治疗,目前应用于临床的主要有三类。调节血管内皮生长因子的药物如安维汀结合细胞毒药物治疗对于提高患者的生存率具有里程碑式的意义,而调节表皮生长因子受体的药物如特罗凯和易瑞沙亦有显著疗效,并提供了有价值的与疾病相关的生物学信息。ALK 抑制剂在有相关基因易位的患者中展现出良好前景。关键信号通路如RAS/RAF/MEK、PI3K/AKT/mTOR 和MET 激酶的异常也已被确定为重要靶标,尤其对于耐药性患者。针对这些突变者的新型药物目前已应用于临床。靶向药物和辅助常规肿瘤分析的发展,是通过整合分子水平的研究结果划定患者人群,进而实现非小细胞肺癌真正个体化治疗的实质性的一步。伴随诊断是个体化给药的关键,自2009 年起涌现了大量制药公司和诊断试剂公司之间的授权交易,使公司在此领域获得正确的、实用性的技术。     

靶向作用小G蛋白在骨肉瘤中的研究进展

骨肉瘤(osteosarcoma,OS)是原发性骨肉瘤,具有很强的侵袭性质,虽然患者的生活质量得到了改善,但肢体截肢、肺转移和药物毒性的持续高发率仍未得到解决。小G蛋白(Small GTPase)能通过影响细胞行为的多个方面影响癌症发生发展的进程。实际上,某些小G蛋白如Ras和Rho等家族成员,已被证实其相关生物抑制剂或相关药物在癌症进展中发挥着积极作用。因此靶向调控相关小G蛋白可能成为治疗癌症的潜在策略。本文综述了小G蛋白在骨肉瘤的基本生物机制和多种功能,同时讨论研究结合新的治疗方法来靶向小G蛋白治疗骨肉瘤。     

靶向生物钟的小分子化合物的筛选与疾病治疗

生物时钟参与了生物体内多种生理功能的调节。流行病学和遗传学的相关证据显示,生物时钟的紊乱导致了包括自身免疫病、代谢综合征和癌症等许多病理状况。而相关研究表明,一些小分子化合物可以通过作用于生物钟系统使机体健康状况得到改善。这些小分子化合物通常通过调节节律系统中的重要元件,进而增强机体的生物节律或修复紊乱的节律。因此,将昼夜节律系统作为药物靶点,为昼夜节律紊乱相关的疾病的治疗提供了新的策略。例如作为一种时钟信号分子的褪黑素,常被考虑用于治疗失眠等疾病。然而,目前临床上缺乏有效调控节律表型的药物,在此情况下,蛋白激酶抑制剂是目前处于临床前开发中的一类有效地引起较大时相延迟的化合物。而其他小分子除了作为免疫调节剂的ROR激动/抑制剂以外,在临床上的应用还十分有限,多数仅限于在动物模型上的研究。本文总结了目前已发现的对生物体昼夜节律系统具有调控作用的小分子化合物,并简要归纳了其筛选策略,为开发靶向作用于昼夜节律系统的药物提供理论基础。     

综述与专论：蛋白质错误折叠相关疾病的多肽药物研究进展

蛋白质和多肽发生错误折叠形成不可溶的淀粉样纤维的过程,与阿尔茨海默病、帕金森病等多种神经退行性疾病密切相关。这些疾病可导致认知能力下降以及运动缺陷等症状。虽然已有多种相关治疗方案处于临床试验中,但目前仍无明确有效的方法可治愈或长期减缓疾病的进展。探寻和研究抑制淀粉样聚集、识别并促进毒性聚集物清除的抑制剂分子是药物研发的重要策略之一。在不同类型的抑制剂中,多肽类抑制剂因具有高特异性、低毒性、多样性,以及修饰后的抗水解稳定性和血脑屏障通透性,有望成为候选药物分子。本文总结了针对阿尔茨海默病相关的Aβ和Tau蛋白以及帕金森病相关的α-synuclein蛋白淀粉样纤维化的多肽抑制剂研究进展。基于淀粉样纤维化核心序列及纤维核心结构进行合理设计,或通过随机筛选,均可获得多肽抑制剂。这些天然和非天然的多肽分子大多具有抑制淀粉样纤维化、解聚成熟纤维和降低细胞毒性的作用,其中一些多肽在退行性疾病动物模型实验中,显示出降低脑损伤和缓解认知及运动障碍的效果。这些研究揭示了多肽作为蛋白质错误折叠和聚集相关疾病药物的特点,为研发一类新的有效药物奠定了基础。     

卵巢癌的靶向药物治疗研究进展

卵巢癌死亡率居女性生殖系统恶性肿瘤之首,早期诊断困难,晚期患者治疗效果差,分子靶向药物成为近年的研究热点。目前许多靶向药物已经进入临床试验阶段,给卵巢癌特别是术后复发及化疗耐药患者的治疗带来新的希望。本文主要对单克隆抗体,酪氨酸激酶抑制剂等几种药物在卵巢癌的研究进行综述。     

环氧化酶-2及其抑制剂，现在何处？又应走向何方？

本文回顾环氧化酶-2（COX-2）抑制剂的发展史和分析新的筛选方法：如平衡抑制剂对COX-1／COX-2的选择性,寻找双靶点或多靶点的抑制剂。在计算机辅助药物设计中结合更多的灵活的动力学原理,在天然分子的基础上设计新的药物分子,辅以脂质体包裹剂型实现药物靶向投递,以图研究出新一代更为安全的COX-2抑制剂来预防、控制癌症和其他疾病。     

蛋白质错误折叠相关疾病的多肽药物研究进展

蛋白质和多肽发生错误折叠形成不可溶的淀粉样纤维的过程,与阿尔茨海默病、帕金森病等多种神经退行性疾病密切相关。这些疾病可导致认知能力下降以及运动缺陷等症状。虽然已有多种相关治疗方案处于临床试验中,但目前仍无明确有效的方法可治愈或长期减缓疾病的进展。探寻和研究抑制淀粉样聚集、识别并促进毒性聚集物清除的抑制剂分子是药物研发的重要策略之一。在不同类型的抑制剂中,多肽类抑制剂因具有高特异性、低毒性、多样性,以及修饰后的抗水解稳定性和血脑屏障通透性,有望成为候选药物分子。本文总结了针对阿尔茨海默病相关的Aβ和Tau蛋白以及帕金森病相关的α-synuclein蛋白淀粉样纤维化的多肽抑制剂研究进展。基于淀粉样纤维化核心序列及纤维核心结构进行合理设计,或通过随机筛选,均可获得多肽抑制剂。这些天然和非天然的多肽分子大多具有抑制淀粉样纤维化、解聚成熟纤维和降低细胞毒性的作用,其中一些多肽在退行性疾病动物模型实验中,显示出降低脑损伤和缓解认知及运动障碍的效果。这些研究揭示了多肽作为蛋白质错误折叠和聚集相关疾病药物的特点,为研发一类新的有效药物奠定了基础。     

肝细胞癌靶向治疗最新研究进展

近年来,随着肝细胞癌基础研究不断深入,分子靶向药物及免疫治疗药物的临床开发及应用为肝细胞癌的治疗带来了新的突破。肝细胞癌的靶向治疗药物具有较高的特异性,能够选择性地杀伤肿瘤细胞,尽可能减少对正常组织的损伤。目前,这些靶向治疗药物主要分为小分子靶向药物、肝细胞癌抗原特异性靶向药物和免疫检验点靶向药物3类。现就肝细胞癌靶向治疗药物的最新研究进展作简要综述。