心脏β_2-肾上腺素受体研究进展

随着受体研究的蓬勃发展 ,对在心脏活动调节中起重要作用的肾上腺素受体的了解也更加深入。近年来的许多研究表明 β 肾上腺素受体不同亚型之间的信号转导及其介导的心脏反应有着很大的差异。本文扼要介绍了心脏 β2 肾上腺素受体的最新研究进展 ,主要包括 β2 肾上腺素受体的混杂G蛋白偶联、信号转导局域化、固有活性及其与充血性心力衰竭的关系。     

β—肾上腺素能受体介导的心肌细胞凋亡

作为交感神经系统主要递质的去甲肾上腺素在多种心脏疾病中诱导心肌细胞凋亡,这种诱导作用主要由肾上腺素能受体（β－AR）介导,β－AR还介导心肌细胞凋亡的信号转导,这对于了解心脏疾病的发病机理有一定的临床意义。     

心脏β肾上腺素受体信号转导研究与相关药物研发

β 肾上腺素受体作为重要的 G 蛋白偶联受体家族成员,在血液循环、代谢调节、肌肉收缩和舒张中都具有重要的作用。在心脏中, 急性激活 β 肾上腺素受体能够促进心脏功能,持续性激活 β 肾上腺素受体在心脏重构的病理生理过程中具有重要作用。心脏中的 β 肾上腺 素受体包括 3 个亚型:β1 肾上腺素受体、β2 肾上腺素受体和 β3 肾上腺素受体。文章重点讨论了 β1 和 β2 肾上腺素受体二者在心脏中不同甚 至截然相反的作用。在此基础上,提出基于 β 肾上腺素受体信号转导亚型特异性的心衰治疗新方法。     

β肾上腺素受体与心力衰竭

β肾上腺素受体中的β1和β2亚型是调节心脏功能最重要的两种蛋白。在此将阐述β肾上腺素受体亚型信号转导对心脏的生理功能与心力衰竭的关系,并综合介绍β肾上腺素受体系统中一些关键蛋白的基因多态性与心力衰竭的易感性、预后及药物治疗效果的关联。最后,将探讨如何应用功能选择理论和基因组学发现新的心衰治疗靶点和新药,为新药研发和个体化医疗提供思路。     

心肌缺血预处理与β-肾上腺素受体信号转导系统的研究进展

本文综述了心脏β-肾上腺素受体信号转导系统的生理功能及其各组成部分在心肌内缺血预处理中的作用,为心肌缺血预处理的保护机制提供科学依据。     

心脏β肾上腺素受体及其亚型随年龄而变化

本文采用放射配体结合实验和离体左心房收缩功能观察了４８周期和１０周龄Ｗｉｓｔａｒ大鼠心脏β肾上腺素受体（β－ＡＲ）及其亚型的数量和功能的改变。结果表明：（１）心脏β－ＡＲ总数量在４８周龄大鼠较１０周龄大鼠下调约２８％,且为β１与β２－ＡＲ同等程度下调;（２）４８周龄大鼠β－ＡＲ及其亚型对异丙肾上腺素的敏感性明显减弱;（３）在１０周龄大鼠心脏介导收缩效应以β１－ＡＲ的作用为主,而在４８周龄大鼠心脏引     

肾上腺素受体对心血管细胞生长和凋亡的影响

肾上腺素受体广泛存在于心血管系统。心肌肥厚,心衰,心动粥样硬化等病理过程往往伴有心血管细胞的异常生长和凋亡,研究表明儿茶酚胺可经不同的肾上腺素受体通过不同的信号转导途径,如α－肾上腺素受体主要通过磷酯磷Ｃ／蛋白激酶Ｃ途径,β－肾上腺素受体则主要通过蛋白激酶Ａ／ｃＡＭＰ途径或激活钙通道对心肌细胞,血管平滑肌细胞,内皮细胞等的生长与凋亡产生影响,探讨肾上腺素受体对心血管细胞生长和凋亡的作用机制,具有重     

β-arrestin与β-肾上腺素受体

2012年度诺贝尔化学奖授予了美国科学家罗伯特.莱夫科维茨（Robert J.Lefkowitz）和布莱恩.克比尔卡（Brian K.Kobilka）,以表彰他们在G蛋白偶联受体研究中的贡献。从Robert J.Lefkowitz最初研究β-肾上腺素受体（β-adrenergic receptor,β-AR）减敏机制时发现β-arrestin1至今已有20多年,随着对β-arrestin在细胞信号转导中作用研究的逐渐深入,发现β-arrestin参与β-AR的减敏、内化和降解;近年来又发现,依赖β-arrestin的β-AR信号转导通路具有＂偏向激活＂现象,并提示这种依赖β-arrestin的＂偏向激活＂信号转导通路具有心脏保护作用。β-肾上腺素受体阻滞剂的发现和临床应用被视为20世纪药物治疗学上里程碑式的进展,是药物防治心脏疾病的最伟大突破,很多心血管药物都以β-AR为靶点。但是,由于目前受体药物均是针对受体本身的调控,这样在阻断了受体介导的病理性信号通路和功能的同时,也阻断了受体介导的正常生理性信号通路和功能,造成了严重的毒副作用。所以,研发能选择性阻滞β-AR过度激活介导的病理性信号通路和功能的同时,保留受体介导的正常生理性信号通路和功能（如β-arrestin信号通路）的药物,对治疗心血管疾病有重要意义,受体功能选择性的配体药物将成为未来药物的研究方向。该文将回顾β-arrestin的发现过程,综述其与β-AR的相互作用,期望能为心脏疾病的药物治疗提供参考。     

雌激素的心脏保护作用——与β1-肾上腺素受体的相互作用及其信号通路

雌激素是女性体内主要的类固醇性激素。对于心肌缺血性伤害,切除卵巢的成年雌性大鼠在β-肾上腺素受体激动时,比正常雌性大鼠呈现更严重的心肌损伤：而去卵巢后的雌激素替补组大鼠对β-肾上腺素受体激动时心肌缺血性伤害的反应则又回复到正常雌性大鼠水平,这为雌激素对抗缺血性伤害的心脏保护作用提供了证据。雌激素的这种保护作用是通过下调β1-肾上腺素受体的表达来实现的。也有研究证明,雌激素能抑制蛋白激酶A（protein kinaseA,PKA）的表达和活性,PKA是Gs蛋白／腺苷酸环化酶（adenylyl cyclase,AC）／cAMP／PKA通路的第二信使,而该通路最终影响心肌的收缩功能。有初步证据表明雌激素还能抑制β1-肾上腺素受体通路下游的另一种第二信使钙调蛋白激酶Ⅱ．δc（Ca^2＋/calmodulin kinaseⅡ-δc,CaMKⅡ-δc）的活性,而CaMKII-δc参与PKA非依赖性的细胞凋亡。即时给予生理浓度雌激素可不通过雌激素受体而直接抑制心肌β1-肾上腺素受体并减弱Ca^2＋内流。此外,脑研究也显示雌激素能抑制负责调节动脉血压脑区的β1-肾上腺素受体活性。因此,雌激素和β1-肾上腺素受体之间的相互作用及其信号通路十分复杂。雌激素不仅主导性别决定,在机体其它功能例如心脏保护方面也具有重要作用。     

雌激素的心脏保护作用——与β1-肾上腺素受体的相互作用及其信号通路

雌激素是女性体内主要的类固醇性激素.对于心肌缺血性伤害,切除卵巢的成年雌性大鼠在β-肾上腺素受体激动时,比正常雌性大鼠呈现更严重的心肌损伤;而去卵巢后的雌激素替补组大鼠对β-肾上腺素受体激动时心肌缺血性伤害的反应则又回复到正常雌性大鼠水平,这为雌激素对抗缺血性伤害的心脏保护作用提供了证据.雌激素的这种保护作用是通过下调β1-肾上腺素受体的表达来实现的.也有研究证明,雌激素能抑制蛋白激酶A(protein kinase A,PKA)的表达和活性,PKA是Gs蛋白/腺苷酸环化酶(adenylyl cyclase,AC)/cAMP/PKA通路的第二信使,而该通路最终影响心肌的收缩功能.有初步证据表明雌激素还能抑制β1-肾上腺素受体通路下游的另一种第二信使钙调蛋白激酶Ⅱ-δc(Ca2+/calmodulin kinase Ⅱ-δc,CaMKⅡ-δc)的活性,而CaMKⅡ-δc参与PKA非依赖性的细胞凋亡.即时给予生理浓度雌激素可不通过雌激素受体而直接抑制心肌β1-肾上腺素受体并减弱Ca2+内流.此外,脑研究也显示雌激素能抑制负责调节动脉血压脑区的β广肾上腺素受体活性.因此,雌激素和β1-肾上腺素受体之间的相互作用及其信号通路十分复杂.雌激素不仅主导性别决定,在机体其它功能例如心脏保护方面也具有重要作用.