人白介素6受体结合功能域的构效关系研究

以分子对接（docking）方法研究人白介素6受体胞外区配基结合功能域“WSXWS”区氨基酸残基定点突变对受体与配基人白介素6结合时的相互作用能量、分子间相互作用的影响,从分子力学、分子动态学分析了人白介素6受体胞外区功能域关键氨基酸残基在受体与配基结合中的构象变化以及与人白介素6间的相互作用.     

hIL-6·hIL-6Rα·gp130三元复合物的结构预测

通过Ｄｅｌｐｈｉ方法分析人白介素６（ｈｕｍａｎ ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－６,ｈＩＬ－６）／人白介素６受体α亚基（ｈｕｍａｎ ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－６ ｒｅｃｅｐｔｏｒ α ｓｕｂｕｎｉｔ,ｈＩＬ－６Ｒα）复合物、ｇｐ１３０（βｓｕｂｕｎｉｔ）的空间构象的表现静电分布,利用分子对接方法研究ｇｐ１３０和ｈＩＬ－６／ｈＩＬ－６Ｒα复合物作用成三元复合物的空间构象,经过分子力学优化、分子动力学常温动态模     

hIL-6·hIL-6Rα·gp130三元复合物的结构预测

通过Delphi方法分析人白介素6（human interleukin-6,hIL-6）／人白介素6受体α亚基（human interleukin-6 receptor α subunit,hIL-6Rα）复合物、gp130（β subunit）的空间构象的表观静电分布,利用分子对接方法研究gp130与hIL-6/hIL-6Rα复合物作用形成三元复合物的空间构象,经过分子力学优化、分子动力学常温动态模拟借助分子间相互作用（范德华力、氢键、盐键等）、反应自由能理论探讨hIL-6·hIL-6Rα·gp130复合物稳定构象结合部位的结构域.分析结果表明,gp130蛋白表面富集较强的负电势,复合物hIL-6/hIL-6R一侧表面富集较强的正电势,gp130借助蛋白表面的静电作用结合hIL-6/hIL-6R复合物,介导hIL-6信号;hIL-6中的helix-C、loop-BC、loop-CD参与同gp130中的loopEF、linker、loopA′B′、loopB′C′、loopD′E′作用,hIL-6R中的loopA′B′、β-strand E′参与同gp130中的loopA′B′、β-strand E′作用.     

人白介素15及突变体的分子设计

以人白介素－２晶体结构为模板同源模型建人白介素１５及其两株突变体（Ｎ端缺失４个氨基酸、Ｃ端缺失３个氨基酸）的空间构象。在ＣＶＦＦ力场下,经过分子力学优化、常温分子动力学模拟获得稳定立体结构模型。借助空间构象残基的亲疏水性分析,利用Ｄｅｌｐｈｉ一性分析蛋白表达静电分布,进行从理论上预测人白介素１５及两株突变体生物学功能的性、差异性。结合分子生物实验,在ＰＢＶ２２０载体中克隆表达获得人白介素１５及两载     

人白介素6受体胞外区三维结构的同源模拟

IL-6受体是造血因子超家族成员,其胞外区细胞因子结合结构域（CBD）是受体结合配基和偶联gp130转导IL-6信号的功能域.据预测,IL-6R功能域的β片层折叠模式和人生长激素受体（hGH-R）及CD₄的晶体结构十分相似.应用计算机同源模拟技术,以hGH-R和CD₄的三维结构为模板,模建了hIL-6R功能域（106～322位）的三维结构,初步描述了其结构保守区的构象特征.文章研究模建的hIL-6R三维结构模式为探讨可溶性IL-6R点突变的结果,以及进行三维定量分析IL-6R胞外区功能域的构效关系提供了空间结构基础.     

钙敏感受体基因、白介素6基因与中国人群骨密度相关联

钙敏感受体是钙新陈代谢的一个重要因素,白介素6是参与破骨细胞分化及功能的一种多效细胞因子。因此,钙敏感受体基因和白介素6基因都为骨矿物质代谢的重要候选基因。本研究旨在利用数量性状传递不平衡检测法,检测白介素6基因和钙敏感受体基因与腰椎和髋部骨密度的关联和连锁,以证实它们是否为影响中国人群骨密度的重要候选基因。本研究的样本为来自中国上海的401个中国核心家庭,共1,263个个体,均为汉族。每个核心家庭由父母双亲和至少一个20～45岁的健康绝经前女儿组成。腰椎与髋部的骨密度采用Hologic QDR 2000＋双能X射线扫描仪进行了检测。用PE377测序仪及相关软件分别对白介素6和钙敏感受体基因中的一个CA重复多态微卫星位点进行了基因分型。分析结果表明钙敏感受体基因（CA）12等位基因（P=0．006）及（Ca）18等位基因（P=0．02）与股骨颈骨密度之间存在显著的整体关联。白介素6基因的（CA）18等位基因与整个髋部（P=0．021）、股骨颈（P=0．041）以及转子间区（P=0．029）骨密度之间均存在显著的家庭内关联。白介素6基因（CA）n位点与腰椎BMD之间存在显著的连锁（P=0．001）。本研究结果表明白介素6基因和钙敏感受体基因可能为与中国人群骨密度变异相关联的候选基因。     

重组人白介素6受体功能区片段的功能鉴定

用生物素标记重组人白介素6受体功能区片段rIL6R-28及其二联体蛋白rIL6R-53．竞争ELISA表明重组蛋白可以与配基IL-6特异结合．流式细胞术检测结果表明IL-6与生物素标记的重组蛋白所形成的复合物能够与7TD1细胞表面的gp130结合．而7TD1细胞生长分析则表明,重组蛋白可以增强IL-6对7TD1．细胞的生长刺激作用．     

hIL-6与其受体作用的结构基础及拮抗剂的研究进展

通过对大量的分子生物学实验及晶体衍射结果的分析 ,从分子水平揭示人白细胞介素 6(hIL 6 )与其受体相互作用的结构模式及结合表位 .hIL 6属于促红细胞生成素受体超家族 ,首先和hIL 6受体α低亲和力结合 ,两者形成的复合物再与hIL 6受体 β(gp130 )的胞外区相互作用形成高亲和力三聚体 ,但是hIL 6不能单独和gp130结合 ,需要借助于hIL 6受体α的桥梁作用才能将二者联系起来进而促进六聚体的形成 .hIL 6是一种能够介导细胞表面信号转导 ,调节机体免疫及造血干细胞增殖和分化的细胞因子 ,许多疾病的发病机理及发展进程都和hIL 6过表达有关 .基于对hIL 6与其受体相互作用方式的探究 ,为hIL 6小分子拮抗剂的药物设计提供了理论模型 ,在此基础上已研究开发了许多不同种类的hIL 6新型分子拮抗剂 ,其中部分拮抗剂已应用于临床指导 .     

人白细胞介素-6受体胞外区配基结合功能域活性部位的三维构效关系

以人生长激素受体(K52-L251)的晶体结构为模板, 同源模建人白细胞介素-6受体(hIL-6R) (V106-P322)的空间结构, 并预测与配基(IL-6)结合的活性部位. 根据hIL-6R配基结合功能域中重要氨基酸点突变对活性部位空间构象的影响, 验证预测部位的正确性. 理论分析表明, hIL-6R配基结合功能域中4个保守的半胱氨酸(Cys), 近膜侧193位Cys及"WSEWS"主型框架的点突变均导致受体与配基的结合受阻;而211位Cys, 277位Cys点突变却有利于受体与配基的结合. 研究结果提示, 预测的hIL-6R的活性部位确是hIL-6R和配基(IL-6)结合的分子基础, 可以作为进行小分子hIL-6R拮抗剂设计的靶部位.     

白细胞介素及其受体研究进展

已被发现和命名的白介素有19种,其相应的受体大多也已被克隆及鉴定。白介素及其受体的结构特征决定了其信号转导和功能效应的共性和特性。许多白介素及可溶性受体在临床疾病的治疗中可能起重要作用,同时这也带动了对白介素及其受体的基因工程研究。随着基因组计划的日趋完成和一些新的分子生物学技术方法的建立,对白介素及其受体的研究在许多方面都面临着新的机遇和挑战。