microRNA在非酒精性脂肪性肝病中的作用

microRNA(miRNA)是一类长度约为22个核苷酸的内源性非编码小分子RNA,通过影响靶mRNA的稳定性或抑制其翻译,从而对基因进行转录后水平的调控。研究发现,一些miRNA在非酒精性脂肪性肝病患者中出现差异性表达,这些差异性表达有多种功能,包括调节脂质和糖代谢,参与折叠蛋白反应、内质网应激、氧化应激、细胞分化、炎性反应及细胞凋亡。此文就miRNA在非酒精性脂肪性肝病病程中的潜在重要作用进行概述。     

非酒精性脂肪性肝病细胞凋亡的内质网应激启动机制

内质网应激反应,是由于某些因素导致内质网的生理功能紊乱引起的一种细胞自我防御保护机制.内质网应激所诱导的细胞凋亡是近年来新被认识的一种凋亡途径,它不同于既往经典线粒体、死亡受体介导的细胞凋亡.当短暂性内质网应激时,通过激活未折叠蛋白反应来增强机体自我保护及生存能力;而持续性应激状态下,如非酒精性脂肪性肝病所诱导的内质网应激启动一系列凋亡途径如CHOP、JNK、Caspase等,上述凋亡途径可以加速诱导肝细胞凋亡,使NAFLD向肝纤维化方向甚至肝硬化发展.     

内质网应激在帕金森病发病机制中的研究进展

内质网是真核生物加工、修饰、分泌蛋白质和储存钙离子的重要细胞器。错误折叠/未折叠/突变蛋白在内质网中累积、氧化应激和钙离子平衡紊乱破坏了蛋白质的清除机制,引发内质网应激,因而激活了一种称为未折叠蛋白反应的适应性应激反应。未折叠蛋白反应信号由3种应激感受分子调节,它们诱导独立并汇聚的信号通路来维持内质网稳态,或者在长期应激状态下最终触发细胞死亡。内质网应激在帕金森病的发病进程中有着重要作用,本综述就内质网应激在帕金森病中的发生、发展过程及对帕金森病的影响作一综述。     

内质网应激偶联炎症反应与慢性病发病机制

内质网是合成细胞内分泌蛋白和膜蛋白并进行蛋白折叠的主要细胞器。新近研究证明,当内质网蛋白质合成与折叠的负担增加、非折叠或错误折叠蛋白质堆积,可激活内质网的几组特定信号转导通路,将这些应激信号传递到细胞浆和细胞核,引起未/错误折叠蛋白反应。这对维持细胞动态平衡和生物体的发育具有重要意义。更为重要的是,未/错误折叠蛋白反应能够与细胞内炎症反应信号转导通路偶联,是非感染性致病原引发炎症反应的主要原因。因此,内质网应激-未/错误折叠蛋白反应-炎症反应在特定的细胞发生偶联是许多炎症疾病的发病机制。本文综述该领域的研究进展,并介绍了内质网应激信号和炎症反应偶联参与一些慢性病发病的分子细胞机制。这些研究不仅加深人们对这些慢性病发病机制的了解,也有助于对调节内质网应激-炎症反应的药物的研发。     

未折叠蛋白反应的信号转导

在内质网中,分泌性蛋白、跨膜蛋白和内质网驻留蛋白折叠成天然构象,经过修饰后,形成有活性的功能性蛋白质。如果蛋白质在内质网内的折叠受到抑制,造成未折叠蛋白聚集,将引起内质网应激。激活未折叠蛋白反应（unfolded protein response,UPR）,使蛋白质的生物合成减少,内质网的降解功能增强,从而降低内质网负担,维持细胞内的稳态。如果内质网应激持续存在,则可能诱发细胞凋亡。研究表明,未折叠蛋白反应能在多种肿瘤细胞中发生,并能促进肿瘤细胞的生长。本文对未折叠蛋白反应与肿瘤研究的最新进展进行综述。     

内质网应激调控细胞自噬和凋亡

内质网是真核细胞中蛋白质合成、折叠与分泌的重要膜性细胞器。当内源或外源性的刺激导致内质网的蛋白质折叠功能发生紊乱时,内质网腔内累积大量未折叠或错误折叠的蛋白质,并引起一系列后续反应称为内质网应激。此时,细胞启动未折叠蛋白反应,以清除未折叠蛋白并恢复内质网稳态。当内质网应激持续时,未折叠蛋白反应并不足以清除越积越多的未折叠蛋白,也无法去除受损伤的细胞器,细胞自噬被激活。当内质网应激过强或持续时间过长时,过度激活的自噬最终引起细胞死亡。该文就近年来内质网应激调控细胞自噬和细胞凋亡机制的研究进行综述,以期为相关领域的研究者提供新的思路。     

血管内皮细胞内质网应激

内质网是调控细胞内膜型/分泌型蛋白质合成、钙稳态和细胞凋亡的重要细胞器,多种因素影响内质网稳态、触发内质网应激。适当的内质网应激通过激活未折叠蛋白反应促进内质网紊乱的恢复,但过度内质网应激触发内质网相关凋亡途径,参与多种疾病的发生。血管内皮细胞具有高度发达的内质网,对内质网应激非常敏感,本文综述血管内皮细胞内质网应激反应及其在血管损伤相关疾病中的作用。     

内质网应激与心血管疾病关系的研究进展

内质网是蛋白质折叠、转录后修饰和转运的重要细胞器,对维持细胞稳态具有重要作用。多种内外环境刺激能够引起内质网内错误折叠或未折叠蛋白的积累,即形成内质网应激。内质网应激激活未折叠蛋白反应(unfolded protein response,UPR),进而启动一系列下游信号以维持内质网稳态。但持续或过度的内质网应激激活的UPR最终导致细胞凋亡和疾病。近年来,大量研究证据表明,内质网应激参与多种心血管疾病(cardiovascular disease, CVD)的发生和发展,包括缺血性心脏病、糖尿病性心肌病、心力衰竭、动脉粥样硬化、血管钙化、高血压和主动脉瘤等,是治疗多种CVD的重要靶点。本文就内质网应激激活UPR在多种常见CVD中的调控机制以及内质网应激与CVD关系的研究进展作一简要综述。     

生命,死亡,未折叠蛋白反应与细胞凋亡

发生在细胞内的未折叠蛋白反应(unfolded protein response,UPR)是对内质网中未折叠蛋白聚积的应答。轻度内质网应激引起未折叠蛋白反应,出现新蛋白合成的暂停,使内质网有时间合成更多的分子伴侣来折叠蛋白质,从而使其功能恢复正常;严重或持续的内质网应激反应将导致细胞凋亡。     

转录激活因子6：潜在的抗2 型糖尿病药物新靶点

真核细胞中的内质网是蛋白质合成、翻译和转运的场所,当内质网稳态被打破,出现蛋白质折叠障碍或错误折叠,并导致蛋白质过度积累时,便会引发内质网应激反应,即未折叠蛋白反应。大量的研究表明,内质网应激与2 型糖尿病的病理特征有一定的关系,而转录激活因子6 通路作为未折叠蛋白反应中3 条信号通路之一,调控着蛋白质的重折叠过程,对缓解内质网应激以及在糖脂代谢和胰岛素敏感性方面起着重要作用。简介内质网应激反应及相关信号通路和转录激活因子6,着重综述转录激活因子6 在肝脏糖脂代谢和胰岛素抵抗中的作用及相应机制,探讨其成为抗2 型糖尿病药物新靶点的可能性,为抗2 型糖尿病药物的研发提供新思路。     

内质网应激与急性肺损伤的研究进展

正内质网应激(endoplasmic reticulum stress,ERs)表现为内质网腔内错误折叠与未折叠蛋白聚集以及钙离子平衡紊乱,可激活未折叠蛋白反应、内质网超负荷反应和caspase-12介导的凋亡通路等信号途径,既能诱导葡萄糖调节蛋白78(glucose regulated protein 78kD,GRP78)、GRP94等内质网分子伴侣表达而产生保护效应,亦能独立诱导细胞凋亡。内质网应激直接影响应激细胞的转归,如适应、损伤或凋亡。急性肺损伤(acute lung injury,ALI)是在严重感染、休克、创伤及烧伤等非心源性疾病过程中,肺毛细血管内皮细胞和肺     

内质网应激

内质网应激表现为内质网腔内错误折叠与未折叠蛋白聚集以及Ca^2 平衡紊乱,可激活未折叠蛋白反应、内质网超负荷反应和caspase-12介导的凋亡通路等信号途径,既能诱导糖调节蛋白(glucose-regulated protein 78kD,GRP78)、GRP94等内质网分子伴侣表达而产生保护效应,亦能独立地诱导细胞凋亡。内质网应激直接影响应激细胞的转归,如适应、损伤或凋亡。     

内质网应激与疾病

内质网是蛋白质合成与折叠、维持Ca²⁺动态平衡及合成脂类和固醇的场所。遗传或环境损伤引起内质网功能紊乱导致内质网应激,激活未折叠蛋白反应。未折叠蛋白反应是一种细胞自我保护性措施,但是内质网应激过强或持续时间过久可引起细胞凋亡。因此,内质网应激与众多人类疾病的发生发展密切相关。最近研究证明,癌症、炎症性疾病、代谢性疾病、骨质疏松症及神经退行性疾病等有内质网应激信号传递参与。然而内质网应激作为一个有效靶点参与各种疾病发挥作用的功能和机制仍然有待进一步研究。在近年来发表的文献基础上对内质网应激与疾病的关系,以及其可能的作用机制进行综述。     

内质网应激与阿尔茨海默病

内质网是蛋白质合成、修饰以及折叠的重要场所。内质网内未折叠蛋白堆积,钙离子失稳等可触发内质网应激,通过非折叠蛋白应答纠正这些异常变化。过度的内质网应激或内质网应激机制失常将导致细胞损害和死亡。近年来的研究发现阿尔茨海默病的神经系统损害与内质网应激异常有关。深入研究内质网应激将为进一步探索阿尔茨海默病发病机制和防治基础提供新的方向。     

非酒精性脂肪性肝病的发病机制及治疗进展

近年来,随着人们生活水平的提高,脂肪性肝病的发病率明显上升,且患病年龄趋于低龄化,已经成为严重危害我国人民健康的常见疾病,我国非酒精性脂肪性肝病的发病率明显高于酒精性脂肪性肝病。本文主要对NAFLD的发病机制及相关治疗进展做简要的综述。NAFLD的发病机制与胰岛素抵抗、氧化应激、代谢综合征、脂肪细胞因子的作用、内质网应激、及铁超载等多种因素有关。NAFLD的治疗可以从防治原发病或相关危险因素、基础治疗(行为或生活方式干预;调整饮食;运动疗法)、药物治疗以及手术治疗等方面进行。了解国际上NAFLD的发病机制以及相关治疗进展,对遏制非酒精性脂肪性肝病的发生、发展趋势有着十分重要的意义。     

内质网应激诱导的自噬在肝脏疾病中的研究进展

错误/未折叠蛋白的积累可导致内质网(endoplasmic reticulum, ER)结构和功能紊乱,从而诱发内质网应激(endoplasmic reticulum stress, ERS),激活未折叠蛋白反应(unfolded protein response, UPR)。UPR作为适应性机制可恢复早期的ERS,重建ER稳态;当UPR不足以缓解ERS时,会通过UPR介导的3个跨膜蛋白(IRE1α、PERK、ATF6)诱发细胞凋亡或自噬。自噬作为ERS的另一种保护性反应,可通过降解错误折叠蛋白和清除受损细胞器来减轻ERS。另外,自噬是ERS重要的下游事件并处于凋亡的上游,ERS介导的自噬可通过调节细胞凋亡发挥促凋亡或抗凋亡双重作用。ERS与自噬间的相互作用在酒精/非酒精性脂肪肝、肝纤维化、肝癌等多种肝脏疾病中扮演着重要角色,但二者在肝病发生发展过程中的具体机制尚不明确。因此,探讨ERS与自噬通过复杂的网络通路调控肝脏疾病的机制有助于改善相关肝脏疾病,这可能成为治疗肝病的有效靶点。     

内质网应激与心血管疾病

内质网存在于除哺乳动物成熟的红细胞外的各种真核细胞中,是蛋白质合成折叠、Ca2+储存和脂质合成的重要场所。多种因素刺激引起的内质网内稳态的失衡会导致未折叠蛋白、错误折叠蛋白堆积,即内质网应激。通过激活未折叠蛋白反应,细胞发生适应或凋亡。内质网应激参与了多种心血管疾病的病理过程,是研究心血管疾病发病机制和治疗干预的新途径。     

内质网应激与心肌肥大

肌浆网是调控心肌细胞钙稳态、蛋白质合成和细胞凋亡的重要亚细胞器。内质网应激是指内质网理化环境改变和过负荷等因素导致未折叠/误折叠蛋白在内质网聚集和钙稳态失衡等内质网功能紊乱状态。适度的内质网应激有利于心肌细胞代偿,持续而严重的内质网应激则触发内质网应激相关细胞凋亡,造成肥大心肌由代偿转向衰竭,是影响心肌肥大发生、发展的重要因素。本文综述了内质网应激反应在心肌肥大发生、发展中的作用。     

内质网应激中Caspase-12的核心作用

内质网(ER)是细胞中一个重要的细胞器,主要功能是脂质的合成、储存以及蛋白质的折叠、加工等。因此,严格调控和维持内质网稳态是至关重要的。在缺氧、Ca~(2+)稳态发生紊乱或者在机体需求和蛋白质折叠装置能力不平衡等情况下都会引起内质网应激(ERS),此时内质网会启动了细胞的一个适应性反应,这种反应被称之为未折叠蛋白反应(UPR)。结果,定位于内质网的分子伴侣被诱导,蛋白质的合成会减缓,与此同时蛋白质的降解系统也会启动。如果内质网应激不能被缓解,细胞凋亡将随之发生。本综述分析了由内质网应激所引起的未折叠蛋白反应信号通道,以及Caspase-12在内质网凋亡途径中的核心作用。这为细胞凋亡的研究提供了一个新的角度,对肿瘤等疾病的治疗提供了一定的理论依据。     

胆汁酸和肠道菌群相互作用对非酒精性脂肪性肝病的影响

近年来,大量研究发现胆汁酸与肠道菌群相互作用对非酒精性脂肪性肝病的发生和发展有重要影响。胆汁酸主要在肝脏中合成,分泌进入肠道后不仅可以促进脂类物质的消化和吸收,还具有重要的生理信号和代谢调节作用,其能通过参与能量代谢和炎症反应影响非酒精性脂肪性肝病的进程。肠道菌群的代谢产物(如胆汁酸、短链脂肪酸、内生性乙醇和三甲胺等)对宿主的代谢表型、免疫稳态、炎症反应和病程进展等都有重要调节作用。本文主要综述了胆汁酸的合成、转运代谢与肠道菌群结构变化之间的互相作用和对话交流机制,揭示了肠道菌群结构紊乱和胆汁酸代谢异常对非酒精性脂肪性肝病的推动作用,以期为临床上治疗非酒精性脂肪性肝病提供全新的策略和方法。