精准医疗与肿瘤免疫治疗伴随诊断

以免疫检查点阻断疗法为代表的肿瘤免疫治疗在肿瘤临床治疗中取得了突破性进展,然而肿瘤免疫治疗伴随诊断仍存在诸多困难。在当前精准医疗大发展的背景下,创新性的技术和方法不断应用到肿瘤免疫治疗的伴随诊断中,对于提高肿瘤免疫治疗的效率具有重要意义。现有研究发现肿瘤微环境PD-L1的表达检测、肿瘤突变和肿瘤变异新抗原分析、肿瘤微环境免疫相关基因表达谱分析等方法与肿瘤免疫治疗效果具有显著相关性,然而其临床应用仍具有一定局限性,导致精准的肿瘤免疫治疗伴随诊断仍面临诸多挑战。主要介绍了免疫检查点阻断治疗相关伴随诊断领域研究进展,提出肿瘤免疫治疗伴随诊断需要开放式思维,积极引入新技术新方法,拓展多元化分子标识,从而推动肿瘤免疫治疗实现个体化精准应用。     

2023年肿瘤精准医学发展态势

肿瘤的高度复杂性和异质性使其治疗面临巨大挑战,而精准医学的发展为其带来新机遇,成为肿瘤医学的重要发展模式。经过几年的发展,肿瘤精准医学不断推进,相关成果持续涌现。该文在系统梳理2023年全球肿瘤精准医学的发展布局与举措,总结领域发展现状与发展趋势的基础上,展望了肿瘤精准医学领域的未来发展方向。当前,全球已建设多个肿瘤相关的大型人群队列,为肿瘤精准医学的实现提供了重要资源基础。随着精准医学理念的深入和生命组学技术的革新,基因检测、液体活检、伴随诊断等精准诊断技术以及靶向药物、免疫治疗、RNA疗法等先进治疗手段逐渐成熟,不仅推动了对肿瘤发生发展机制的深入解析,使得肿瘤精准分型取得快速突破,并逐渐用于指导临床实践;而且推动了新技术、新应用、新产品的快速突破,从而助推肿瘤精准医学的实现。     

肿瘤精准免疫治疗与基因检测

近年来,研究人员对免疫系统在肿瘤发生发展中的作用和认识有了很大进展,基于对免疫系统与肿瘤相互作用的深刻认识,新的免疫疗法不断发展,已经在部分癌症类型上取得突破性疗效,然而目前的肿瘤免疫疗法还不够精准。在后基因组时代,肿瘤基因组检测和分析技术有潜力从复杂的肿瘤突变图谱中寻找肿瘤免疫治疗的特异性靶标——肿瘤新生抗原。探讨了基因检测如何指导和实现在免疫检查点抑制剂疗法、个体化肿瘤疫苗、过继性细胞治疗上的精准免疫治疗。     

精准医疗及伴随诊断在肺癌中的临床应用

肺癌是我国发病率和死亡率最高的肿瘤,属于基因型疾病,患者在分子遗传上具有很强异质性,临床表现复杂多样,相同病理类型的肺癌患者对同一种抗癌药物的治疗反应差异较大,因此,肺癌是在我国实施精准医疗的最佳领域之一。肺癌的发展进程与驱动基因密切相关,驱动基因突变状态为靶向治疗疗效的重要预测因子。随着对肺癌发病机制及其生物学行为研究的深入以及精准医疗的不断发展,以特异性高、不良反应小为特点的分子靶向治疗及免疫治疗成为关注的重点,促进了伴随诊断的发展,使得肺癌的个体化治疗成为可能。对精准医疗及伴随诊断在肺癌中的临床应用进行综述。     

PD-L1表达及其调控在肿瘤治疗中作用的研究进展

程序性死亡蛋白1(programmed cell death 1, PD-1)及其配体PD-L1(programmed death 1 ligand 1)是重要的免疫检查点，二者相互作用可负性调节效应T细胞活化与增殖，也是肿瘤细胞逃避免疫监视的重要途径。阻断PD-1与PD-L1的结合，可以解除肿瘤细胞或抗原提呈细胞对T细胞的抑制，恢复其对肿瘤细胞的识别和杀伤能力。然而，PD-L1的表达受到复杂的调控且在不同的肿瘤中呈现出差异，其主要发生在遗传、转录和转录后水平。本综述介绍PD-L1表达的调控过程及其在肿瘤免疫治疗中的作用，结合这些调控机制实现对不同特征肿瘤进行精准免疫治疗是下一步研究的重点，在肿瘤治疗中具有重要意义。     

宠物肿瘤及其免疫治疗进展

肿瘤是人类和宠物的常见病,恶性肿瘤对人类和宠物的健康构成严重危害。人类和宠物肿瘤病理改变极为相似,研究宠物肿瘤在比较医学和人类肿瘤上均具有重要学术价值。本文仅就临床常见15种宠物肿瘤病理特点和免疫治疗研究进展作一简述,供临床宠物肿瘤病理诊断和免疫治疗参考。     

从“个体化”到“精准化”的肿瘤免疫细胞治疗

近年来,肿瘤免疫治疗在多种恶性肿瘤中显示了确切的临床疗效,主要包括免疫检查点抑制剂和免疫细胞治疗。其中,肿瘤的免疫细胞治疗是通过回输激活的免疫细胞来介导抗肿瘤的免疫反应,以达到治疗肿瘤的目的。肿瘤细胞免疫治疗经历了从广泛性杀伤到肿瘤特异性杀伤的个体化模式的转变,而随着对实体肿瘤高度异质性的深入认识,肿瘤免疫细胞治疗更趋向于"精准化"。现综述细胞免疫治疗的分类及目前面临的困境,并探索细胞免疫在抗肿瘤治疗中的未来发展趋势。     

肿瘤精准免疫诊断综合评估

近年来,肿瘤免疫治疗(cancer immunotherapies)已成为晚期恶性肿瘤治疗的重要手段之一。肿瘤免疫治疗并不直接攻击癌细胞,而是通过调节人体自身免疫系统来抗击肿瘤,有望像抗生素改变抗感染治疗一样改变肿瘤治疗范式。抗PD-1/L1和抗CTLA-4抗体药物作为肿瘤免疫治疗的代表药物,使晚期癌症患者五年生存率达成了数倍的提升,被认为是真正有希望治愈癌症的治疗方式。然而,肿瘤免疫治疗只对部分患者有效,并且存在耐药、超进展、不良反应等问题。如何准确筛选出最有可能从治疗中获益的人群成为肿瘤免疫治疗研究中的一个重大挑战。目前有多个与免疫治疗相关的生物标志物正在研究中,并且有望被用于临床筛选治疗获益人群;但这些生物标记物也存在很多缺陷。未来,围绕免疫治疗敏感性和副反应的多项指标综合评估可能成为一个趋势。     

肿瘤精准医学知识数据库的设计与构建

目的:整合现有前沿的大量而分散的精准医学知识以形成系统完整的知识数据库,为个体组学数据的临床应用提供依据,旨在最终实现基于组学特征的精准用药推荐。方法:采用MySQL数据库管理系统构建数据库,从FDA伴随诊断、NCCN指南、My Cancer Genome、GDSC四大权威医学资源中手动收集精准用药知识,并将原始数据标准化、结构化后以统一的格式存储。结果:成功设计并构建了肿瘤精准医学知识库,目前共收录1 940条精准用药指导,涵盖了基因突变等14种不同类型的组学特征。结论:精准医学知识数据库收录了肿瘤分子组学特征和治疗策略的关联信息,可为临床上个体化治疗方案的制订提供参考依据。数据库的建立为精准医疗临床决策支持系统的开发奠定了基础。     

肿瘤相关粘蛋白在原发性肝癌中的表达

本文通过测定MUC1在肝脏不同组织中的表达差异,探讨了MUC1在肿瘤诊断以及免疫治疗中的意义。我们采用免疫组织化学方法检测30例肝癌(25例肝细胞癌,5例胆管细胞癌)和10例正常肝组织中表达MUC1的情况。我们发现MUC1基因在肝癌组织中表达为阳性,肝癌组织中MUC1的阳性表达率高于其它肝脏正常组织,MUC1主要在细胞膜中表达,其表达与肝癌的病理分型和组织学分化无相关性。我们认为肝癌组织中MUC1的表达和分布情况可以作为肝癌诊断、预后的指标,同时,MUC1作为一种靶抗原,为今后的肝癌免疫治疗提供新的线索。     

MR小fov T1、T2 FSE序列对直肠癌的诊断应用

目的:探究小视野(field of view,fov)磁共振(magnetic resonance,MR)检查在直肠癌T分期中的应用价值。方法:选择2017年1月至2019年12月经肠镜证实为直肠癌的60例患者,分别于其术前实施小fov MR检查,并由影像学医师根据结果判断患者T分期,并勾勒肿瘤边界,计算肿瘤体积,而后以术后直肠癌病理结果为金标准,计算小fov MR对直肠癌不同T分期检测的一致性,并分析小fov MR测算的肿瘤体积与肿瘤T分期的相关性。结果:(1)分析发现,小fov MR对直肠癌T分期的预测同病理T分期结果具有较高的一致性(Kappa=0.812),诊断准确率为85.00%(102/120);(2)进一步分析显示,小fov MR对T1期诊断一致性95.00%,灵敏度为71.43%,特异度为98.11%,T2期诊断一致性为81.67%,灵敏度为90.00%,特异度为65.00%,T3期诊断一致性为83.33%,灵敏度为80.00%,特异度为80.00%,T4期诊断一致性为71.67%,灵敏度为66.67%,特异度为85.22%;(3)相关性分析显示,肿瘤体积与病理T分期之间存在明显的正相关联系(r=0.617,P<0.05)。结论:小fov MR在直肠癌T分期鉴别中具有较好的应用价值,能够应用于患者术后T分期评估和治疗方案的确定上,具有一定的应用前景。     

精准医疗和伴随诊断

正本期专题由中国生物工程学会理事长高福院士、精准医疗与伴随诊断专业委员会(筹)共同主任杨宏钧博士担任特约主编,组织和邀请一批业内知名专家从"精准医疗和伴随诊断"不同领域和侧面进行解读和分析,旨在反映中国在实施精准医疗过程中取得的最新进展和实践情况。     

肿瘤免疫治疗研究现状及发展趋势

肿瘤免疫治疗是继传统的手术、化疗、放疗之后的一种新兴的肿瘤治疗手段,因其具有特异性高、疗效显著等优点而备受学者们的关注。随着对肿瘤微环境和肿瘤逃逸机制的深入了解,调动机体免疫系统去抵御肿瘤逐渐成为一种新的研究方向。肿瘤免疫治疗主要包括特异性疗法和非特异性疗法,目前以肿瘤疫苗和单克隆抗体为代表的特异性免疫疗法在临床上得到广泛应用,并显示出良好的发展前景。但肿瘤免疫治疗仍存在认识不足、临床适应证有限等问题,与此同时,我国肿瘤免疫治疗的发展较国外仍相对不足且面临一些特殊的问题。本文将对目前已有的肿瘤免疫治疗方法及评价体系进行综述,并对一些新的技术手段和治疗思路展开讨论,此外还将结合国内外最新研究进展深入探讨这一新兴疗法的缺陷及未来的发展趋势。     

免疫渗滤法检测血液及尿液HIV抗体的应用评价

评价免疫渗滤法人类免疫缺陷病毒1+2型抗体诊断试剂盒检测人血浆和尿液样本的临床性能。采用对照试验研究,选取背景清晰的研究对象200例,采集同一研究对象的血浆和尿液样本,应用万泰生物药业公司生产的人类免疫缺陷病毒1+2型抗体诊断试剂盒作为考核试剂,法国生物梅里埃公司生产的人类免疫缺陷病毒抗体诊断试剂盒(ELISA法)作为参考试剂进行检测,考核试剂检测结果与参考试剂及研究对象背景进行比较分析。考核试剂检测血浆HIV抗体与参考试剂相比较,阳性符合率100.00%,阴性符合率100.00%,总符合率100.00%,Kappa值1.00,一致性强度为最强;考核试剂检测尿液HIV抗体与参考试剂检测结果相比较,阳性符合率68.29%,阴性符合率100.00%,总符合率87.00%,Kappa值0.72,一致性强度为高度。免疫渗滤法人类免疫缺陷病毒1+2型抗体诊断试剂盒对血浆、尿液样本检测性能优越,适合临床快速诊断。     

成纤维细胞激活蛋白α与肿瘤的靶向治疗

成纤维细胞激活蛋白α（FAPα）是肿瘤相关成纤维细胞特异性表达的一种表面抗原,具有二肽基肽酶和胶原酶活性,在肿瘤的生长、浸润、转移中发挥重要作用。故以FAPα作为肿瘤基质标志物的病理诊断、肿瘤基因治疗或免疫治疗将成为可能。本文就近年来对FAPα结构特点、活性作用及在肿瘤诊治中的研究进展进行综述。     

TAEST16001:TCR亲和力增强型特异性T细胞免疫治疗

人体的免疫系统, 相比于二十年前,通过近几十年的研究积累已经被比较清晰地诠释。特别是其在肿瘤的发生发展中的作用已引起前所未有的重视。人们发现利用免疫系统的相关分子可以非常有效地控制癌症,甚至可以完全治愈癌症。在一开始,这种现象仅是比较零星地在专业圈子里流传,但自从癌症的免疫治疗于2013年被Science杂志评为年度十大科技突破之首后,免疫治疗的成果便不断刷屏普通人的信息网络。这一现象的高潮表现在2018年诺奖评委再也按耐不住原本谨慎的态度,终于将医学与生理学奖颁发给了两位免疫学家,以表彰他们分别发现两个重要的免疫调控分子PD-1和CTLA-4的作用。因为靶向这两个分子的抗体在肿瘤的免疫治疗中表现出可预测的效果。更进一步的肯定是将同年的诺贝尔化学奖的一半授予了产生抗体的噬菌体展示技术的发明者。因此免疫治疗成为肿瘤治疗的重要手段,被列为继手术、放疗、化疗之后的第四种模式,就变成不争的事实了。肿瘤免疫治疗可以通过单一分子药物来实现,也可以通过含有成千上万分子的免疫细胞来完成。而后者则是借助细胞工程技术,修饰相关的免疫细胞,在体外扩增后回输给相应的患者,以增强和激发机体的抗肿瘤免疫能力,并最终达到清除体内肿瘤细胞的目的。对T细胞免疫治疗的相关原理及目前应用发展情况进行了简单的介绍,并且对香雪集团旗下控股子公司广东香雪精准医疗技术有限公司的第一款临床研究阶段产品TAEST16001的特性及相关伴随诊断试剂盒的研发进行了简单的描述。     

单克隆抗体与肝癌免疫治疗

可用特异性单克隆抗体检测的人肝细胞癌的相关蛋白在早期诊断上有重要意义;基于抗体的生物治疗(尤其是免疫治疗)有多种途径,有些方法前景看好。免疫治疗中存在的问题有待进一步克服,应用于临床也必须和其他手段相结合。     

乳腺癌免疫治疗：生物标志物、药物及疫苗

虽然近年来肿瘤的治疗取得较大进展,乳腺癌依旧是威胁女性健康的主要杀手。近年来,乳腺癌相关的免疫治疗取得较大进展,肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)、程序性死亡受体 1(PD 1)及其配体PD L1、肿瘤突变负荷等肿瘤标志物对乳腺癌免疫治疗具有预测作用,并与乳腺癌的预后相关。免疫检查点抑制剂,例如PD-1/PD-L1及细胞毒性T淋巴细胞抗原4(CTLA 4)抑制剂在乳腺癌中取得极大进展,各期临床试验结果显示不同的效用。肿瘤疫苗的使用为乳腺癌免疫治疗的另一途径,虽然部分疫苗在临床试验中取得较好成效,但绝大多数仍需深入研究,乳腺癌免疫治疗之途仅为开端,依旧需要大量研究。本文简要介绍了乳腺癌免疫治疗相关的生物标志物、免疫检查点抑制剂以及肿瘤疫苗的研究进展。     

阴道镜及宫颈活组织检查对早期宫颈上皮内瘤变诊断价值分析

目的:探究阴道镜及宫颈活组织检查对早期宫颈上皮内瘤变(cervicalintraepithelialneoplasia,CIN)的诊断价值。方法:选择2015年3月至2018年5月于我院接受诊治的543例疑似宫颈上皮瘤变患者,分别对其实施阴道镜及宫颈活组织检查,以病理学检测结果为金标准,分别评估两种方式单独检测及联合检测对早期CIN的诊断一致性、灵敏度和特异度,并进行组间对比。结果:(1)543例疑似CIN患者病理诊断早期CIN阳性患者168例,阴性患者375例,诊断率为30.94%;阴道镜对早期CIN诊断发现阳性患者有143例,良性患者有400例,诊断率为26.34%;宫颈活组织检测对早期CIN诊断发现阳性患者有159例,良性患者有384例,诊断率为29.28%;阴道镜联合颈活组织检测对早期CIN诊断发现阳性患者有163例,良性患者有380例,诊断率为30.02%。(2)检测发现,阴道镜对早期CIN诊断一致性为81.77%,灵敏度为60.12%,特异度为91.47%。(3)宫颈活组织对早期CIN诊断一致性为91.71%,灵敏度为83.33%,特异度为95.47%。(4)阴道镜联合宫颈活组织对早期CIN诊断一致性为96.50%,灵敏度为92.86%,特异度为98.13%。(5)联合检测对早期CIN诊断的一致性、灵敏度和特异度均明显优于阴道镜及宫颈活组织单独检测。结论:阴道镜及宫颈活组织检测对早期CIN具有较好的诊断效果,但联合检测诊断准确率更高,适用于早期CIN临床筛查中。     

全球肿瘤免疫治疗药物研发态势

正肿瘤免疫治疗被称为继手术、化疗、放疗后第4种疗法,其可激活特异性的免疫细胞,直接靶向性攻击癌症细胞,具有较高的疗效和安全性,是目前全球肿瘤治疗研究的热点。截至2016年4月15日,全球各医药企业和研究机构已针对CTLA-4、PD-1、PD-L1三个靶标进行了近115种肿瘤免疫治疗的生物技术药物的研发,文章就其中肿瘤免疫治疗药物的主要靶标、开发企业及市场前景等进行了分析。