cGAS/STING通路的生物学功能及其在细菌感染中的作用北大核心

先天免疫是宿主抵御外来病原体入侵的第一道防线,而模式识别受体(pattern recognition receptors,PRRs)是介导先天免疫应答关键分子。PRRs通过识别病原体相关分子模式(pathogen associated molecular patterns,PAMPs)来激活宿主先天免疫反应。二十一世纪先天免疫领域里程碑式发现-环磷酸鸟苷腺苷合成酶(cyclic GMP-AMP synthase,cGAS),cGAS在宿主先天免疫过程中发挥重要作用,通过识别外源DNA产生第二信使2’,3’-环化鸟苷酸腺苷酸(2’,3’-cyclic guanosine monophosphate adenosine monophosphate,2’,3’-cGAMP)来介导干扰素基因刺激因子(stimulator of interferon genes,STING)的活化,从而促进下游干扰素(IFN)和其他细胞因子分泌来发挥宿主的抗病毒反应。近年研究发现,cGAS/STING通路在宿主抗细菌感染过程中发挥着重要作用,同时细菌也进化出不同机制来拮抗cGAS/STING通路。本文主要对cGAS/STING通路的生物学功能及其在细菌感染中的作用进行综述,为进一步研发新型抗菌药物提供理论参考。     

新型胞质DNA感受通路：cGAS-STING的研究进展

细胞胞质中存在的游离DNA一直被宿主的固有免疫系统当做潜在的危险信号,但免疫系统识别和清除这些危险信号的机制还不明确.近几年有研究发现,DNA感受器(DNA sensor)是宿主感受DNA和免疫防御的桥梁,目前已经有超过10种DNA感受器被发现,而干扰素刺激基因(stimulator of interferon genes,STING,也称为TMEM173、MPYS、MITA和ERIS)作为一种DNA感受通路下游关键的接头分子,在感受胞质DNA和免疫防御方面起着重要的信号传递作用,胞质中的DNA可通过DNA感受器激活STING,再激活Ⅰ型干扰素和其他细胞因子,进而启动机体的免疫反应.近些年,胞质中游离DNA如何激活STING,进而如何在体内启动免疫反应以产生抗病毒或抗菌作用的机制研究取得了显著进展.最近,在哺乳动物细胞中发现了一种新型的核酸转移酶cGAS(cyclic GMP-AMPsynthase),它能识别DNA并能产生一种内源性的环化二核苷酸cGAMP(cyclic GMP-AMP)激活STING.本文将最近关于cGAS的发现、胞质DNA通过cGAS激活STING及STING活化后激活机体免疫反应的机制进行了综述.     

cGAS-STING信号通路在心血管疾病中的作用

环鸟苷酸腺苷酸合成酶(cyclic GMP-AMP synthase,cGAS)作为一种DNA感受器通过识别胞质DNA产生环鸟苷酸-腺苷酸(cyclic GMP-AMP,cGAMP)并激活干扰素基因刺激因子(stimulator of interferon gene,STING)及一系列下游通路从而介导免疫及炎症反应....     

cGAS-STING信号通路：免疫监视的重要机制

免疫系统识别病原微生物的主要机制之一是识别其核酸。环磷酸鸟苷-腺苷合成酶(cGAS)是一种胞质DNA感受器,感知病原DNA后激活cGAS-STING通路。该通路不仅介导天然免疫应答以抵抗多种含DNA的病原微生物感染,还能感知肿瘤来源的DNA而产生抗肿瘤免疫应答。然而,自体DNA对cGAS-STING通路的异常激活也会导致自身免疫性和炎症性疾病。本文综述了cGAS-STING信号通路及其在抗病毒天然免疫中的调控作用与功能,阐述了cGAS-STING通路在抗病毒感染和疾病中发挥的作用。     

卵母细胞第一次减数分裂的阻滞和恢复

哺乳动物卵母细胞第一次减数分裂阻滞期间,来自卵母细胞的Gs-GPR-ADCY诱导环磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphate, cAMP)的生成,升高卵母细胞内cAMP的水平。颗粒细胞中的C型利钠肽(natriuretic peptides C, NPPC)和肌苷-5'-磷酸脱氢酶(inosine-5′-monophosphate dehydrogenase, IMPDH)调节卵丘颗粒细胞中环磷酸鸟苷(cyclic guanosinc monophosphate, cGMP)的生成,cGMP进入卵母细胞抑制cAMP-磷酸二酯酶(cAMP-phosphodiesterase, cAMP-PDE)活性,升高cAMP浓度,并使细胞质成熟促进因子(maturation promoting factor, MPF)处于非活化态,最终诱导了减数分裂阻滞在双线期。促黄体素(luteinizing hormone, LH)峰的出现一方面降低了壁颗粒细胞中NPPC的水平,另一方面激活了卵丘颗粒细胞丝裂原活化蛋白激酶3/1 (mitogen-activated protein kinase3/1, MAPK3/1),两者均降低了卵母细胞中cGMP的浓度,促进cAMP水解,使得MPF处于活化态,最终诱导了减数分裂恢复。该综述将探讨这两种环核苷酸如何通过阻断或启动减数分裂过程来调节卵母细胞成熟,并对未来的研究提供一定的见解。     

Tau蛋白在神经元细胞质和细胞核内的不同功能及其磷酸化对阿兹海默病的影响

Tau蛋白的功能,现有的研究结果已经比较清晰,涉及多种胞内异常,包括自噬、轴质运输、神经极性的紊乱,以及胞质Tau蛋白分泌到胞外所引起的一系列变化。Tau蛋白在细胞质和细胞核内具有不同功能,在胞质中以微管相关蛋白(microtubule-associated proteins,MAPs)形式承担运输、细胞支架和细胞运动等功能;在核内大量存在于核仁中,并作为端粒成分保护核内DNA;糖原合酶激酶-3(glycogen synthase kinase-3,GSK-3)、磷酸腺苷活化蛋白激酶(adenosine-monophosphate activated protein kinase,AMPK)、微管亲和调节蛋白激酶(microtubule-affinity regulating kinases,MARKs)和腺苷酸环化酶依赖的蛋白激酶(cyclic AMP-dependent protein kinase,PKA)对Tau蛋白异常磷酸化的影响,并由此讨论Tau蛋白在老年痴呆等神经退行性疾病中的可能作用。     

cAMP信号与动物细胞线粒体功能

线粒体是真核生物细胞内重要的细胞器,主要功能是通过氧化磷酸化作用为细胞生命活动提供能量,并与细胞的生长、发育及衰老等重要生物过程密切相关。许多研究表明,线粒体蛋白质的磷酸化在调控氧化代谢方面发挥了重要作用,而且环腺苷一磷酸(cyclic adenosine monophosphate,c AMP)依赖的蛋白激酶A(protein kinase A,PKA)信号通路参与了该过程的调控,但c AMP/PKA信号通路在调控线粒体代谢方面的作用一直存在争议。因此,该文综述了线粒体内c AMP的来源、线粒体c AMP信号系统及对c AMP对线粒体功能的调控,旨在为全面了解c AMP/PKA信号通路在调控线粒体功能方面的作用提供具体参考。     

甲醛对小鼠不同脑区的神经毒性作用

本研究旨在探讨甲醛导致机体神经系统病变的具体机制。选用雄性Balb/c小鼠为研究对象,动态吸入甲醛方式染毒7天,每天8 h,甲醛浓度分别为0、0.5、3.0 mg/m3,同时设置一氧化氮合酶(nitric oxide synthase,NOS)拮抗剂(NG-monomethylL-arginine,L-NMMA)组,该组小鼠同时进行3.0 mg/m3甲醛染毒。染毒结束后,用试剂盒检测小鼠大脑皮层、海马和脑干中环磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphate,cAMP)、环磷酸鸟苷(cyclic guanine monophosphate,cGMP)、一氧化氮(nitric oxide,NO)含量和NOS活性的变化。结果显示,与对照组相比,小鼠大脑皮层和脑干中cAMP含量在0.5 mg/m3染毒组显著升高(均P0.05),但是在3.0 mg/m3染毒组显著降低(P0.05),海马中cAMP含量仅在3.0 mg/m3染毒组出现显著降低(P0.05);与对照组相比,L-NMMA拮抗组小鼠cGMP和NO含量分别在海马和大脑皮层中显著上升(均P0.01),而cAMP含量和NOS活性在不同脑区中无显著变化。与3.0 mg/m3染毒组相比,L-NMMA拮抗组不同脑区中cAMP含量均显著上升(均P0.05),NOS活性显著下降(P0.05或P0.01);大脑皮层和脑干中的cGMP含量以及脑干中的NO含量亦出现显著性变化(P0.05或P0.01)。以上结果提示,甲醛暴露的神经系统毒性作用与NO/cGMP信号转导通路和cAMP信号通路存在一定的关系。     

ppGpp介导的抗生素胁迫应答机制研究进展

抗生素是由微生物在生长发育后期产生的次级代谢产物,具有杀死或抑制细菌生长的能力,因此被广泛应用于细菌感染的临床治疗。在长期的进化过程中,细菌采取多种方式应对环境中抗生素的威胁。除了广为人知的抗生素耐药性(resistance)之外,细菌还能对抗生素产生耐受性(tolerance)和持留性(persistence),严重影响抗生素的临床疗效。鸟苷四磷酸(guanosine tetraphosphate, ppGpp)和鸟苷五磷酸(guanosine pentaphosphate, pppGpp) (本文统称ppGpp)是细菌应对营养饥饿等不利环境时产生的"报警"信号分子,其能够在全局水平调控基因的表达,使细菌适应不利的环境。越来越多的研究表明,ppGpp与细菌应对抗生素胁迫密切相关。基于此,本文综述了细菌中ppGpp的合成与水解及其作用机制,并重点阐述了ppGpp介导抗生素胁迫应答的分子机制,以期为新型抗生素的开发提供新思路。     

PDE5 shRNA对小鼠急性心梗后早期细胞凋亡的影响

目的:探讨磷酸二酯酶5(PDE5)shRNA对小鼠急性心梗后早期细胞凋亡的影响。方法:通过结扎小鼠左冠状动脉前降支建立小鼠心肌梗死模型,并将建立好的模型随机分为实验组(n=10):将携带有抑制PDE5的shRNA(PDE5 shRNA)重组腺病毒载体对小鼠心肌组织多部位注射;模型组(n=10):将没有插入PDE5 shRNA的普通腺病毒载体对小鼠心肌组织多部位注射。1周后,进行免疫组化和TUNEL分析检测梗死及梗死周边细胞凋亡情况,ELISA法检测环磷酸鸟苷(cyclic guanosine monophosphate,c GMP)和蛋白激酶G(protein kinase G,PKG)的表达,免疫蛋白印迹分析检测各组磷酸二酯酶5(phosphodiesterase5,PDE5)的表达情况。结果:心梗1周后,和模型组相比较,实验组小鼠梗死区及梗死周边区域细胞凋亡明显减少(P0.05),实验组小鼠心肌PDE5表达明显减少,cGMP和PKG表达明显上调(P0.05)。结论:PDE5 shRNA可以明显减少梗死区及梗死周边区细胞凋亡,可能与上调cGMP和PKG的表达密切相关。