新型喜树碱类抗癌药物的研究进展

喜树碱是1966年由喜树中分离而来的一种五环结构的生物碱,早期对其抗肿瘤活性的发现更是引发了科学家们对此类化合物极大的研究兴趣,现在已经证实喜树碱类化合物主要是通过抑制在DNA代谢过程中发挥重要作用的I型拓扑异构酶。但其自身因水溶性差、毒副作用强,在临床应用上易出现不良反应。半个世纪以来,国内外研究者在对其作用机制及构效关系的研究基础上,开发出了数以百计的喜树碱类衍生物,很多已经进入临床或临床前研究。但目前仅有两种喜树碱类的化合物拓扑替康和依立替康被美国FDA批准应用于临床上肿瘤的治疗。本文就已上市的喜树碱类化合物以及喜树碱类抗肿瘤药物开发的挑战进行了综述。     

体外培养产生喜树碱类药物的研究进展

对喜树碱类抗肿瘤药物进行了简要的介绍,重点从植物细胞培养、毛状根培养和内生真菌培养几个方面,论述了体外培养产生喜树碱类天然药物的研究进展。     

真核DNA拓扑异构酶Ⅰ蛋白超家族的进化踪迹分析与全新抗肿瘤药物结合位点的识别

拓扑异构酶Ⅰ(Topoisomerase Ⅰ, Topo Ⅰ) 抑制剂已成为新型抗肿瘤药物研究的热点. 识别靶酶上全新的药物结合位点对于设计、优化Topo Ⅰ抑制剂具有重要意义, 据此设计的化合物不仅可以创新结构类型, 克服现有的喜树碱类药物的毒性, 而且有望很好地解决与现有的喜树碱类药物的交叉耐药性问题. 通过对真核DNA拓扑异构酶Ⅰ蛋白超家族多元序列联配研究, 构建了蛋白质系统进化树, 并在此基础上采用进化踪迹分析识别得到了人拓扑异构酶Ⅰ上重要功能残基. 研究发现, 喜树碱分子7, 9位周围存在亚家族特异性的疏水性残基Ala351, Met428, Pro431, 表明在喜树碱分子对应区域引入疏水性基团取代, 会提高抗肿瘤活性. 尤其值得注意的是, 超家族保守的蛋白残基Lys436, 有望成为新型喜树碱类药物改造的重要靶点, 据此设计的新型化合物将有望解决喜树碱类药物水溶性差的问题. 此外, 突变将导致喜树碱耐药性的蛋白残基Asn352, Arg364为真核Topo Ⅰ蛋白超家族保守残基, 由于对接研究已表明它们均不与喜树碱直接相互作用, 因此它们将是发现新型非喜树碱类Topo Ⅰ抑制剂的重要药物结合位点.     

内生真菌产生喜树碱及其类似物的研究进展

喜树碱类抗癌新药已在临床上广泛应用,野生植物资源的短缺和市场需求的迅速增加,促使人类寻找获取喜树碱及其类似物的替代途径,内生真菌发酵生产喜树碱及其类似物显示了良好的应用前景。为此,概述了内生真菌发酵生产喜树碱及其类似物的优势,内生真菌的分离研究现状及内生真菌产生喜树碱及其类似物的能力。     

内生真菌产生喜树碱及其类似物的研究进展

喜树碱类抗癌新药已在临床上广泛应用,野生植物资源的短缺和市场需求的迅速增加,促使人类寻找获取喜树碱及其类似物的替代途径,内生真菌发酵生产喜树碱及其类似物显示了良好的应用前景.为此,概述了内生真菌发酵生产喜树碱及其类似物的优势,内生真菌的分离研究现状及内生真菌产生喜树碱及其类似物的能力.     

喜树碱衍生物的抗肿瘤研究进展

喜树碱是一种重要的天然抗肿瘤药物,但是水溶性差、毒副作用较强及容易代谢失活等缺点限制了其作为临床抗肿瘤药物的应用。为了克服喜树碱的缺点,研究人员对其进行了数十年的结构修饰和改造工作,得到了许多活性更为优良的喜树碱类衍生物,如拓扑替康和伊立替康等。本文对2013-2016年间喜树碱衍生物的抗肿瘤研究进行了综述。     

青脆枝化学成分及其活性研究进展

喜树碱是已发现的唯一专门通过抑制拓扑异构酶Ⅰ发挥细胞毒性的天然植物成分,具有广谱抗肿瘤活性。青脆枝Nothapodytes nimmoniana含有多种喜树碱类化合物及其他活性成分,其中喜树碱、9-甲氧基喜树碱和羟基喜树碱含量最为丰富,是重要的药用植物。文中综述青脆枝主要化学成分、生物活性及其提取方法,并对青脆枝的应用前景作展望。     

产喜树碱喜树内生真菌的筛选及喜树内生真菌的SRAP分析

生活在宿主植物里的内生真菌是很重要的药用资源。喜树是中国的传统药用植物。从喜树植物中分离得到了大约50种菌株,其中一株产喜树碱的菌株通过形态学鉴定为青霉属,这是首次在喜树植物中发现产喜树碱的青霉属菌株。为研究简单序列重复相关序列扩增多态性(SRAP)方法在喜树内生真菌中应用的可行性,选择了十株喜树内生真菌进行SRAP多态性分析。SRAP引物共扩增出1 295条带,而这些菌株也被分为三大类。这些结果表明,SRAP研究喜树内生真菌具有高效性,是讨论喜树内生真菌的遗传多样性的有效方法。     

5-氨基乙酰丙酸对喜树幼苗盐害缓解的生理机制研究

为明确5-氨基乙酰丙酸(ALA)的生理生化机理,研究了ALA对喜树幼苗盐害的缓解效应。结果表明,80 mg L~(–1)的ALA对喜树幼苗盐胁迫的缓解效果更佳。80mgL~(–1)的ALA处理提升了盐胁迫下喜树幼苗的抗氧化能力,显著增加了幼苗叶片的氮素含量和叶绿素含量,缓解了盐胁迫对PSⅡ的破坏,提高了光合碳同化能力,从而促进幼苗生长。盐胁迫下喜树幼苗叶片的过氧化物酶(POD)活性和叶绿素含量并未随ALA浓度增加而升高。这为喜树的抗盐栽培提供了理论依据。     

不同产地和生长季节喜树叶中喜树碱含量测定

喜树（Camptotheca acuminata）是我国特有抗癌植物。本文通过测定不同产地的喜树幼嫩叶和成熟叶中喜树碱含量表明,均以四川都江堰所产喜树叶中喜树碱含量最高。不同生长月份的喜树嫩叶中喜树碱含量成一条单峰曲线,以7月喜树嫩叶中喜树碱的含量最高。