双膦酸盐药物抑癌机制的初步研究

研究发现双膦酸盐(Bisphosphonates,BPs)类药物能抑制多种癌细胞系的生长。实验选用双膦酸盐类药物伊班磷酸钠(ibandronate,IB)和CP(化学名称为[2-(6-氨基-嘌呤-9-基)-1-羟基-膦酰乙基]膦酸,为河北医科大学药学院研制的新药)作用于体外培养的人胃癌细胞株SGC-7901,用噻唑氮蓝(MTT)比色实验、流式细胞术、免疫细胞化学染色、Western blot等方法研究分析双膦酸盐类药物对体外培养的人胃癌细胞株细胞增殖、细胞周期和细胞调亡的影响以及IL-6、p-STAT-3蛋白表达的影响。结果发现:BPs药物可抑制人胃癌细胞SGC-7901的增殖,CP的抑制作用强于IB。流式细胞术显示两种药物均可诱导SGC-7901细胞凋亡;BPs可以将细胞阻滞于S期,且有明显的量效和时效关系,CP的阻滞作用效果强于IB。免疫细胞化学染色和Western blot结果显示随着BPs作用时间延长,IL-6、p-STAT-3蛋白表达量逐渐降低,CP组作用强于IB组。提示BPs药物抗肿瘤作用机制可通过影响IL-6使STAT-3蛋白活化受抑制,以维护信号传导及转录活化因子的稳定,进而影响肿瘤细胞的增殖、凋亡,从而阻断肿瘤的发生。     

阿仑膦酸钠联合脂多糖引发巨噬细胞炎症反应的机制研究

目的:阐明阿仑膦酸钠以及阿仑膦酸钠联合脂多糖引发巨噬细胞炎症反应的分子机制,进一步探究双膦酸盐类药物相关性颌骨坏死发生的相关机制。方法:选取小鼠单核巨噬细胞白血病细胞Raw264.7和小鼠骨髓来源的巨噬细胞BMDM作为细胞模型,分为对照组、脂多糖组、阿仑膦酸钠组以及阿仑膦酸钠联合脂多糖组,分别检测Caspase1,IL-1β及IL-18的表达水平,用Western blot检测Raw264.7细胞中Caspase1的蛋白水平变化,用流式观察BMDM细胞中Caspase1荧光强度变化。结果:除了BMDM细胞中阿仑膦酸钠联合脂多糖组IL-1β的表达水平相比阿仑膦酸钠组没有增加外(P0.05),Raw264.7和BMDM细胞中阿仑膦酸钠联合脂多糖组Caspase1,IL-1β及IL-18的m RNA表达水平均高于对照组(P0.05)和阿仑膦酸钠组(P0.05)。Raw264.7细胞中阿仑膦酸钠联合脂多糖组cleaved Caspase 1蛋白表达水平最高。BMDM细胞中阿仑膦酸钠联合脂多糖组Caspase 1荧光强度最高。然而加入组蛋白去甲基化酶抑制剂GSK-J4后,在Raw264.7和BMDM细胞中,阿仑膦酸钠联合脂多糖组Caspase1,IL-1β及IL-18的m RNA表达水平均有下降(P0.05)。结论:阿仑膦酸钠联合脂多糖可以加剧阿仑膦酸钠的炎症反应,促进Caspase1,IL-1β及IL-18的表达,并在一定程度受到表观遗传的调控,提示感染及炎症因素可能对双膦酸盐类药物相关性颌骨坏死(BRONJ)的发生发展具有促进作用,同时提示我们可以在表观遗传方向寻找治疗BRONJ的新靶点。     

慢性肾脏病-矿物质和骨代谢紊乱导致血管钙化的分子机制研究进展

慢性肾脏病-矿物质和骨代谢紊乱(CKD-MBD)所导致的血管钙化是增加CKD患者发生心血管事件的独立危险因素。钙磷平衡的破坏、氧化应激的增加、钙化抑制剂的丢失、RANKL表达的增加等均被认为与CKD患者血管钙化的发生有关。此外,受损的骨质能够进一步扰乱血清钙磷和甲状旁腺激素水平,从而促进CKD患者发生血管钙化。磷结合剂和双膦酸盐类药物是目前治疗CKD-MBD所致的血管钙化是治疗的常用方法,可以改善骨质疏松以及血管钙化。本文就近年来CKD-MBD血管钙化发生机制的研究进展进行了综述。     

乳腺癌双膦酸盐辅助治疗临床研究进展

乳腺癌是女性发病率和死亡率最高的恶性肿瘤,复发和远处转移仍是导致患者死亡的首位原因,而双膦酸盐作为一种骨质吸收抑制剂,能够抑制破骨细胞介导的骨质吸收,在多种实体肿瘤骨转移及多发性骨髓瘤等恶性疾病所致的骨相关事件治疗中起重要作用。近年来大量体外、体内实验表明双膦酸盐还具有抑制肿瘤细胞生长、粘附、播散和侵润,降低肿瘤细胞膜稳定性、促进肿瘤细胞凋亡等直接抗肿瘤作用以及抑制肿瘤血管生成、激活免疫细胞对肿瘤细胞的杀伤等间接抗肿瘤作用,基于这些基础研究结果已经开展了一系列针对双膦酸盐辅助治疗乳腺癌的临床试验研究,本文就近年相关临床试验研究进展做简要综述。     

乳腺癌双膦酸盐辅助治疗临床研究进展

乳腺癌是女性发病率和死亡率最高的恶性肿瘤,复发和远处转移仍是导致患者死亡的首位原因,而双膦酸盐作为一种骨质吸收抑制剂,能够抑制破骨细胞介导的骨质吸收,在多种实体肿瘤骨转移及多发性骨髓瘤等恶性疾病所致的骨相关事件治疗中起重要作用。近年来大量体外、体内实验表明双膦酸盐还具有抑制肿瘤细胞生长、粘附、播散和侵润,降低肿瘤细胞膜稳定性、促进肿瘤细胞凋亡等直接抗肿瘤作用以及抑制肿瘤血管生成、激活免疫细胞对肿瘤细胞的杀伤等间接抗肿瘤作用,基于这些基础研究结果已经开展了一系列针对双膦酸盐辅助治疗乳腺癌的,陆床试验研究,本文就近年相关临床试验研究进展做简要综述。     

双膦酸盐对抗骨质疏松的研究进展

双膦酸盐是目前治疗骨质疏松的有效药物,能导致破骨细胞凋亡,从而使骨密度增加.本文对双膦酸盐的结构特点,抗骨质疏松作用的细胞学机制,在临床上的应用以及近年来国内外对双膦酸盐抗骨质疏松方面的研究状况做一综述,为今后的研究提供参考.     

唑来膦酸注射液联合经皮椎体成形术治疗脊柱多发性骨髓瘤的临床疗效

目的:观察脊柱多发性骨髓瘤行唑来膦酸注射液与经皮椎体成形术联合治疗的临床疗效。方法:2010年8月至2017年3月,16例行多发性骨髓瘤患者接受经皮椎体成形术与唑来膦酸注射液联合治疗,评定疗效、疼痛缓解及治疗前后血碱性磷酸酶、血清钙、生活质量,记录不良反应。结果:(1)疗效:完全缓解1例,部分缓解12例,微小缓解1例,疾病进展1例,无变化1例,总有效率为87.5%(14/16)。(2)疼痛缓解:显效9例,有效6例,无效1例。总有效率93.75%(15/16)。(3)血碱性磷酸酶、血清钙、生活质量:治疗后优于治疗前(P0.05)。(4)研究期间不良反应轻微。结论:脊柱多发性骨髓瘤行唑来膦酸注射液与经皮椎体成形术联合治疗有助于缓解疼痛和改善生活质量。     

伊班膦酸盐预防肝移植术后骨质疏松症的临床效果观察

目的:观察每月口服伊班膦酸盐、维生素D3及钙剂预防肝移植术后骨质减少及骨质疏松症的临床疗效。方法:选择我院2011年1月至2013年8月收治的50例终末期肝病行尸体原位肝移植的患者,患者肝移植术后每月口服伊班膦酸钠(150mg)、维生素D3(800IE)及钙剂(1g/日),采用双能X线吸收测定法评估移植术后3个月、6个月、1年、2年腰椎及股骨颈的骨密度,同时评估骨的代谢物碱性磷酸酶(BAP)、尿吡啶诺林(PYD)、尿脱氧吡啶诺林(DPYD)的变化。结果:肝移植术后3个月患者的腰椎骨和股骨颈骨密度T值及测量值较移植前均有所下降,在持续治疗后12个月及后上升较为明显,骨密度较基线值的百分比从移植后的3个月到24个月呈稳定的上升趋势,差异有统计学意义(P0.05)。移植术后3个月的骨碱性磷酸酶较移植前明显的下降,在6、12个月时较前增加,但在24个月时再次下降。而移植术后的3、6个月的尿吡啶诺林、尿脱氧吡啶诺林上升,在12、24个月时与移植前比较无明显变化。移植后2年骨折发生率为4%。结论:每月口服1次伊班膦酸盐能显著提高肝移植术后患者第1年及第2年的骨密度,降低骨折的发生率。     

胰岛素联合阿仑膦酸钠对2型糖尿病骨质疏松症患者骨代谢的影响

目的:研究胰岛素联合阿仑膦酸钠对2型糖尿病(T2DM)骨质疏松症患者骨代谢的影响。方法:选择从2010年1月到2015年7月在医院治疗的T2DM合并骨质疏松症患者208例纳入本次研究。依照随机数字表法将患者划分成单用胰岛素组(对照1组)、单用二甲双胍组(对照2组)、二甲双胍及阿仑膦酸钠组(对照3组)以及胰岛素及阿仑膦酸钠组(联合组)各52例,各组在常规补钙治疗的基础上分别给予对应治疗措施,比较各组治疗前后骨代谢相关指标,以及各组治疗过程中的不良反应。结果:组内相比,治疗后联合组的骨密度(BMD)、血清骨特异型碱性磷酸酶(BAP)及骨钙素(BGP)明显高于治疗前,人抗酒石酸酸性磷酸酶5b(TRAP-5b)明显低于治疗前,差异有统计学意义(P0.05);而其他三组治疗前后的BMD、BAP、TRAP-5b和BGP相比,差异均不显著(P0.05)。组间相比,治疗后联合组的BMD、BAP及BGP明显高于其他三组,TRAP-5b明显低于其他三组,差异有统计学意义(P0.05)。各组的不良反应总发生率比较,差异均无统计学意义(均P0.05)。结论:利用胰岛素以及阿仑膦酸钠联合治疗T2DM合并骨质疏松症患者,具有较好的疗效,同时还可有效改善其骨代谢指标水平,值得在临床上予以推广。     

阿片类药物滴定法治疗癌痛的疗效及不良反应分析

目的:探讨阿片类药物滴定法治疗癌痛的疗效及不良反应分析,为临床治疗提供依据。方法:采用回顾性分析选择2012年1月~2015年12月我院收治的肿瘤患者共110例,采用数字评定量表(NRS)和面部表情疼痛分级量表(FRS)进行疼痛评价,采用滴定法从小剂量开始给药,并记录患者的疼痛状况和不良反应发生状况。结果:患者总用药时间为28~170 d,平均用药时间(45.7±19.4)d,中位时间为48d。阿片类药物使用剂量(换算成吗啡剂量计算)40~500 mg,中位剂量74 mg。110例患者中有101例(91.82%)达到中度以上缓解。发生不良反应63(57.27%)例,消化道副反应为最常见的不良反应,主要有便秘48例(43.64%)例和恶心呕吐25例(22.73%)、其次依次为嗜睡15例(13.64%)、头晕9例(8.18%)、排尿困难5例(4.55%)、皮肤瘙痒3例(2.73%)和呼吸抑制2例(1.82%)。结论:阿片类药物能够有效缓解癌症患者的中重度癌痛,其主要不良反应是便秘和恶心呕吐。应合理、安全的使用阿片类药物,从小剂量开始,规范剂量滴定。     

154例药品不良反应监测报告分析

目的:分析我院2009和2010年收集的154例药品不良反应(ADR)报告,以期了解不良反应发生的特点和规律,减少或避免不良反应的重复发生,为临床科室合理用药提供参考。方法:采用回顾性分类统计方法,对我院2009和2010两年上报的154例报告就ADR分布与年龄、给药途径、药物分类、累及系统及器官等方面的关系进行统计分析。结果:154例不良反应报告中以抗微生物药物和中药注射剂为主,分别占44.81%和20.78%。ADR临床表现以变态反应为主,其中儿童和老年患者居多(33.12%和48.05%),以静脉滴注方式为主(91.55%),临床表现主要以皮肤及其附件损伤最常见(75.97%)。结论:应加强ADR监测上报工作,并及时向临床科室反馈,提高临床安全用药意识,确保临床用药安全。     

我院2010年度药物不良反应分析

目的分析药物不良反应(ADR)发生的特点与规律,促进临床合理用药。方法回顾性分析2010年1~12月我院上报的401份ADR报告,按患者年龄、性别、给药途径、引起ADR的药品种类、涉及器官或系统以及临床表现等进行统计、分析。结果静脉给药较其他给药途径更易发生ADR(336例,占83.89%);抗感染药物引发ADR的比例最高(159例,占39.65%),其次为营养药、消化系统药物及抗肿瘤药物;头孢菌素类药物是引发ADR的主要抗菌药物(15种,28.85%),其次为青霉素类(10种,19.23%)。ADR主要累及皮肤及附件损害为主,其次涉及到消化系统以及神经系统损害。结论临床科室应重视ADR监测,减少ADR的发生,提高合理用药水平。     

2009 年-2010 年我院212 例不良反应报告分析

目的:总结医院药品不良反应(ADR)发生的特点。方法:通过ADR网上检索工具统计2009年1月～2010年12月不良反应报告表,采用回顾性分析全院不良反应分布情况。结果:60岁以上老年人ADR发生率较高(27.36%);静脉滴注方式导致的不良反应例数最多(75.00%);导致不良反应的药品以抗微生物药物最多(45.28%);临床表现以皮肤及其附件损害和全身性损害为主(44.35%)。结论:全院不良反应工作有所提高,但仍应加强全院用药监测工作,确保患者用药安全。     

154例药品不良反应监测报告分析

目的：分析我院2009和2010年收集的154例药品不良反应（ADR）报告,以期了解不良反应发生的特点和规律,减少或避免不良反应的重复发生,为临床科室合理用药提供参考。方法：采用回顾性分类统计方法,对我院2009和2010两年上报的154例报告就ADR分布与年龄、给药途径、药物分类、累及系统及器官等方面的关系进行统计分析。结果：154例不良反应报告中以抗微生物药物和中药注射剂为主,分别占44．81％和20．78％。ADR临床表现以变态反应为主,其中儿童和老年患者居多（33．12％和48．05％）,以静脉滴注方式为主（91．55％）,临床表现主要以皮肤及其附件损伤最常见（75．97％）。结论：应加强ADR监测上报工作,并及时向临床科室反馈,提高临床安全用药意识,确保临床用药安全。     

DITOP: drug-induced toxicity related protein database

MOTIVATION: Drug-induced toxicity related proteins (DITRPs) are proteins that mediate adverse drug reactions (ADRs) or toxicities through their binding to drugs or reactive metabolites. Collection of these proteins facilitates better understanding of the molecular mechanisms of drug-induced toxicity and the rational drug discovery. Drug-induced toxicity related protein database (DITOP) is such a database that is intending to provide comprehensive information of DITRPs. Currently, DITOP contains 1501 records, covering 618 distinct literature-reported DITRPs, 529 drugs/ligands and 418 distinct toxicity terms. These proteins were confirmed experimentally to interact with drugs or their reactive metabolites, thus directly or indirectly cause adverse effects or toxicities. Five major types of drug-induced toxicities or ADRs are included in DITOP, which are the idiosyncratic adverse drug reactions, the dose-dependent toxicities, the drug-drug interactions, the immune-mediated adverse drug effects (IMADEs) and the toxicities caused by genetic susceptibility. Molecular mechanisms underlying the toxicity and cross-links to related resources are also provided while available. Moreover, a series of user-friendly interfaces were designed for flexible retrieval of DITRPs-related information. The DITOP can be accessed freely at http://bioinf.xmu.edu.cn/databases/ADR/index.html. SUPPLEMENTARY INFORMATION: Supplementary data are available at Bioinformatics online.     

Advances in Molecular Modeling of Human Cytochrome P450 Polymorphism

Cytochrome P450 (CYP) is a supergene family of metabolizing enzymes involved in the phase I metabolism of drugs and endogenous compounds. CYP oxidation often leads to inactive drug metabolites or to highly toxic or carcinogenic metabolites involved in adverse drug reactions (ADR). During the last decade, the impact of CYP polymorphism in various drug responses and ADR has been demonstrated. Of the drugs involved in ADR, 56% are metabolized by polymorphic phase I metabolizing enzymes, 86% among them being CYP. Here, we review the major CYP polymorphic forms, their impact for drug response and current advances in molecular modeling of CYP polymorphism. We focus on recent studies exploring CYP polymorphism performed by the use of sequence-based and/or protein-structure-based computational approaches. The importance of understanding the molecular mechanisms related to CYP polymorphism and drug response at the atomic level is outlined.     

临床危急值与药品不良反应的关联性研究分析

目的:通过监测临床危急值提高药品不良反应(ADR)的上报质量。方法:分析临床药物治疗与出现临床危急值之间的联系,确定可疑的ADR病例。结果:调查中共发现23例疑似ADR报告,占调查期间总上报ADR例数的24.73%;主要ADR表现为血小板减少(13例),其次是尿素升高(5例);给药途径主要为静脉滴注(涉及21例),涉及品种以抗菌药物为主。结论:通过加强对临床危急值的监测,可以提高ADR的报告的质量,减少ADR的漏报率。     

神经生长因子多药联合治疗缺血性视神经病变患者的临床疗效

目的:研究神经生长因子(NGF)多药联合治疗缺血性视神经病变(AION)患者的临床疗效。方法:选择2011年5月至2013年5月在我院接受治疗的AION患者100例(100只眼),根据数字表法随机分成观察组(50例,50只眼)及对照组(50例,50只眼)。对照组给予扩血管药和维生素神经营养性药物控制高血压或糖尿病等合并症,视情况给予糖皮质类激素治疗,观察组在此基础上另给予NGF药物治疗。对比两组疗效、对数视力、视野平均缺损值(MD)及视敏度通过图形视觉诱发电位(P-VEP100)P100波的潜伏期,观察两组不良反应。结果:观察组的总有效率为90.00%(45/50),显著高于对照组的74.00%(37/50),差异有统计学意义(P0.05)。两组在治疗后的对数视力、视野MD以及P-VEP100均有改善,但观察组的改善幅度显著大于对照组,差异有统计学意义(P0.05)。两组不良反应发生率差异无统计学意义(P0.05)。结论:NGF多药联合治疗AION患者疗效更佳,可促进患者视觉功能恢复,值得临床上推广使用。     

Net efficacy adjusted for risk (NEAR): a simple procedure for measuring risk:benefit balance

Background

Although several mathematical models have been proposed to assess the risk:benefit of drugs in one measure, their use in practice has been rather limited. Our objective was to design a simple, easily applicable model. In this respect, measuring the proportion of patients who respond favorably to treatment without being affected by adverse drug reactions (ADR) could be a suitable endpoint. However, remarkably few published clinical trials report the data required to calculate this proportion. As an approach to the problem, we calculated the expected proportion of this type of patients.

Methodology/Principal Findings

Theoretically, responders without ADR may be obtained by multiplying the total number of responders by the total number of subjects that did not suffer ADR, and dividing the product by the total number of subjects studied. When two drugs are studied, the same calculation may be repeated for the second drug. Then, by constructing a 2×2 table with the expected frequencies of responders with and without ADR, and non-responders with and without ADR, the odds ratio and relative risk with their confidence intervals may be easily calculated and graphically represented on a logarithmic scale. Such measures represent “net efficacy adjusted for risk” (NEAR).We assayed the model with results extracted from several published clinical trials or meta-analyses. On comparing our results with those originally reported by the authors, marked differences were found in some cases, with ADR arising as a relevant factor to balance the clinical benefit obtained. The particular features of the adverse reaction that must be weighed against benefit is discussed in the paper.

Conclusion

NEAR representing overall risk-benefit may contribute to improving knowledge of drug clinical usefulness. As most published clinical trials tend to overestimate benefits and underestimate toxicity, our measure represents an effort to change this trend.