脂代谢紊乱在肾脏衰老和肾纤维化中的作用

肾间质纤维化是终末期肾脏病的病理基础,肾脏衰老是肾间质纤维化的危险因素。越来越多的研究证明,脂代谢紊乱会导致肾脏衰老和肾间质纤维化。脂代谢紊乱引起的脂质堆积,会造成脂毒性和细胞应激性损伤,从而诱发衰老与细胞外基质（extracellular matrix,ECM）的分泌。维持脂代谢稳态有助于减轻肾脏衰老与肾间质纤维化的发生发展。脂代谢途径的关键酶和调控蛋白有望成为改善肾脏衰老和肾间质纤维化的潜在靶点。本综述概括了脂代谢紊乱在肾脏衰老和间质纤维化中的作用,并对脂代谢中肾脏衰老和间质纤维化的预防靶点和策略进行了总结,为治疗肾纤维化发现新靶点提供了参考。     

肾小管脂毒性在糖尿病肾病发病机制中的研究进展

糖尿病肾病(diabetic nephropathy,DN)是糖尿病的重要并发症，是终末期肾病的重要病因。DN患者常伴脂质代谢紊乱。脂代谢紊乱可致肾小管内脂质分布异常，引起肾脏脂肪堆积、脂滴积累、肾小管损伤等一系列“脂毒性”现象，进而诱发DN肾脏炎症、纤维化等病理改变。作为肾脏中的高耗能结构，肾小管脂代谢产能对维持其正常生理功能具有重大意义。脂质能量代谢在DN发病机制中发挥不可或缺的作用，本文从胆固醇代谢引起DN肾小管脂毒性、脂肪酸代谢引起DN肾小管脂毒性、脂代谢异常在肾小管与肾小球间的“串扰”作用以及肾小管脂毒性靶向药物治疗等方面进行阐述，旨在为今后临床防治DN新角度与新方案的提出提供参考。     

脂代谢异常对肾病的影响

肾脏疾病发展为慢性肾衰竭是个不可逆的过程,脂质代谢的异常,对肾病患者具有重要的影响。多项实验已经证实,即使在肾病的早期阶段,也会出现不同程度的脂质及脂类代谢的异常,高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)、脂联素、瘦素等脂类代谢相关物质发生改变,不仅对血浆脂代谢产生影响,对于肾小球及肾小管的结构及功能也会有一定的损伤作用。肾病患者,如肾病综合征、慢性肾衰竭等疾病,多数有肾小球及肾小管间质的损伤,肾脏的脂毒性加重肾单位的破坏。随着人们对于慢性肾脏病认识的逐渐深入,降脂治疗的普遍应用,人们普遍认为改善血浆中脂类的水平,对于肾病的治疗,尤其对于慢性肾衰竭的预防具有重要作用。     

内质网应激与心脏疾病

内质网是细胞内蛋白质合成折叠、Ca2+储存和脂质合成的重要部位.内质网稳态的破坏将导致大量错误或者未折叠蛋白质在内质网中的聚集,通过相应的信号通路,引起一系列的细胞反应,即内质网应激.内质网应激参与心脏的发育和多种心脏疾病的发生发展,包括心肌缺血和再灌注损伤、心肌病、心力衰竭等.内质网应激可能是研究心血管疾病发病机制和防治措施的新靶点.     

Adipophilin在动脉粥样硬化病变和脂质负荷细胞中的作用研究(英)

Adipophilin是细胞内脂质聚集和与脂质聚集有关疾病的标志物,巨噬细胞源性泡沫细胞的形成是动脉粥样硬化性疾病发生的重要环节.为了探讨adipophilin在动脉粥样硬化性疾病的作用,通过高胆固醇饲料喂养新西兰白兔12周,复制动脉粥样硬化疾病模型,同时测定血脂的变化和动脉壁胆固醇,使用HE染色、苏丹Ⅳ染色观察动脉粥样硬化病变的形成,使用免疫组织化学的方法观察动脉粥样硬化病变处和动物肝脏中adipophilin的表达.结果发现,高胆固醇饲料喂养组血清总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇和动脉壁胆固醇明显增高,动脉粥样硬化病变面积增加到(40.06±7.29)%,动脉粥样硬化病变处adipophilin表达呈阳性;而adipophilin在肝脏中的表达无论是高胆固醇饲料喂养组或对照组均为阴性.使用80 mg/L OxLDL与小鼠腹膜巨噬细胞共孵育,复制脂质负荷细胞,然后把构建的1 mmol/L adipophilin反义寡核苷酸与该细胞共孵育.结果发现,使用油红O染色观察的细胞内脂滴明显减少,生化测定细胞内胆固醇酯显著降低,与对照组相比,差别有显著性.说明adipophilin与动脉粥样硬化病变有密切的关系,控制adipophilin的表达能够减少巨噬细胞细胞内胆固醇酯的聚集.     

Adipophilin在动脉粥样硬化病变和脂质负荷细胞中的作用研究(英文)

Adipophilin是细胞内脂质聚集和与脂质聚集有关疾病的标志物 ,巨噬细胞源性泡沫细胞的形成是动脉粥样硬化性疾病发生的重要环节 .为了探讨adipophilin在动脉粥样硬化性疾病的作用 ,通过高胆固醇饲料喂养新西兰白兔 12周 ,复制动脉粥样硬化疾病模型 ,同时测定血脂的变化和动脉壁胆固醇 ,使用HE染色、苏丹Ⅳ染色观察动脉粥样硬化病变的形成 ,使用免疫组织化学的方法观察动脉粥样硬化病变处和动物肝脏中adipophilin的表达 .结果发现 ,高胆固醇饲料喂养组血清总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇和动脉壁胆固醇明显增高 ,动脉粥样硬化病变面积增加到 (40 0 6± 7 2 9) % ,动脉粥样硬化病变处adipophilin表达呈阳性 ;而adipophilin在肝脏中的表达无论是高胆固醇饲料喂养组或对照组均为阴性 .使用80mg/L OxLDL与小鼠腹膜巨噬细胞共孵育 ,复制脂质负荷细胞 ,然后把构建的 1mmol/Ladipophilin反义寡核苷酸与该细胞共孵育 .结果发现 ,使用油红O染色观察的细胞内脂滴明显减少 ,生化测定细胞内胆固醇酯显著降低 ,与对照组相比 ,差别有显著性 .说明adipophilin与动脉粥样硬化病变有密切的关系 ,控制adipophilin的表达能够减少巨噬细胞细胞内胆固醇酯的聚集     

oxLDL对血管内皮细胞的损伤机制

天然的低密度脂蛋白(LDL)经氧化修饰形成氧化低密度脂蛋白(oxLDL).天然LDL核心的脂肪酸中含有大量不饱和脂肪酸,约占LDL总脂肪酸含量的35-70%,所以容易发生自身氧化.oxLDL具有一系列生物学毒性作用,氧化修饰后的LDL不能经LDL受体代谢,由清道夫受体识别、结合、内吞饮入细胞并逃逸正常的胆固醇代谢途径,引起细胞内脂质沉积,泡沫样变.oxLDL引发动脉粥样硬化的机制之一就是损伤血管内皮细胞,因此细胞损伤机制的进一步阐明将为改善内皮细胞功能和治疗动脉粥样硬化提供新的思路.     

内质网应激在肾脏疾病进展中的作用

内质网应激是机体对有害刺激的一种自身应答机制,细胞是存活还是死亡取决于刺激信号的强弱,适宜的内质网应激可保护细胞免受各种刺激的损害作用,而过强或过长时间的内质网应激使保护机制不能与损伤抗衡则扰乱内质网稳态,诱导细胞凋亡发生。内质网应激作为多种应激过程的共同通路,与多种肾脏疾病的进展密切相关,例如:肾小球疾病、肾小管间质损伤、肾缺血再灌注损伤、糖尿病肾病等。本文就内质网应激在肾脏疾病进展中作用的研究进展作一综述。     

PKB/Akt在高脂诱导鼠肾脏损害中的作用

目的：通过建立高脂血症大鼠模型,探讨单纯高脂对肾脏的损伤机制以及胰岛素传导通路中的关键酶PKB/Akt（丝氨酸/苏氨酸激酶）在高脂所致肾脏损害中的变化和意义.方法：高脂高胆固醇喂养Wistar雄性大鼠,建立胰岛素抵抗模型.分别在4周、8周、12周测定大鼠的肾功,包括血尿素蛋（BUN）,肌酐（CREA）;16周时测定甘油三酯（TG）,胆固醇（TC）,以及血糖（FBS）和胰岛素（FINS）.8周时行胰岛素增敏剂文迪雅（3mg/kg）灌胃干预四周,并行肾脏病理检查,应用免疫组化法监测PKB/Akt在肾脏的表达.结果：高脂喂饲大鼠4周后,进食量开始减少,体重增加减慢;血BUN、血CREA在4周时已升高,至8周时增加更明显（p〈0.001）.文迪雅灌胃四周后肾功改善,但仍高于正常组（p〈0.05）.血TG和血TC较正常组升高显著,统计学差异显著（p〈0.05）.血胰岛素升高,但胰岛素敏感性降低,胰岛素抵抗指数增加显著,提示胰岛素抵抗形成.肾脏免疫组化PKB/Akt的表达呈现为在肾小球和肾小管分布不均,出现PKB/Akt在损伤较重的肾小球不表达,而在损伤较轻的肾小管表达减弱的现象.结论：饮食诱导的高脂血症可导致健康大鼠产生脂质肾毒性损害以及肾功的降低,并可产生胰岛素抵抗.胰岛素传导通路的损害在肾小球和肾小管表达不同,说明其可能是产生肾脏损伤及胰岛素抵抗的又一原因.胰岛素增敏剂可改善胰岛素抵抗及肾功.     

硝化应激与心血管疾病的研究进展

硝化应激可引起蛋白质发生硝基化修饰,对细胞产生毒性作用,导致细胞损伤及凋亡。另外,硝化应激在线粒体损伤以及炎症因子产生等病理生理过程中发挥重要作用。硝化应激在动脉粥样硬化、心肌缺血再灌注损伤、高血压、心力衰竭及糖尿病心肌病等心血管疾病的发生发展中起着关键作用。本文介绍了硝化应激的生物特性及其引起细胞损伤的作用机制,进而分析硝化应激在多种心血管疾病发生发展中的作用,以期为心血管疾病的防治提供新的思路和方法。     

动脉粥样硬化中胆固醇逆向转运的研究进展

胆固醇逆向转运(reverse cholesterol transport,RCT)是指胆固醇从外周组织细胞流出,通过高密度脂蛋白转运至肝脏进行代谢转变的过程,是维持细胞脂质稳态的重要机制。RCT相关基因的功能障碍是动脉粥样硬化脂质沉积、慢性炎症和泡沫细胞形成的主要病因,已成为抗动脉粥样硬化的主要靶点。该文就近年来关于胆固醇逆向转运的调节和定量分析在动脉粥样硬化中的最新研究进展作一综述。     

尿酸与DNA损伤之间关系的研究进展

尿酸是人体嘌呤代谢的最终产物，高于生理浓度的尿酸通常伴随细胞内氧化应激和活性氧(reactive oxygen species, ROS)增多，进而造成细胞内DNA损伤。DNA损伤反应及其引起的细胞死亡会促进内源性嘌呤增多，进一步导致尿酸升高。同时，DNA损伤反应可引起炎症、胰岛素抵抗、脂质代谢等异常，从而导致糖尿病、慢性肾脏疾病、非酒精性脂肪肝病等疾病的发生。这可能是高浓度尿酸成为多种慢性代谢性疾病独立危险因素的原因之一。因此，研究尿酸与DNA损伤之间的关系有助于深入了解尿酸的生理功能，为预防高尿酸血症及其相关疾病，并寻找潜在治疗靶点提供理论依据。     

细胞因子与巨噬细胞脂质稳态

在动脉粥样硬化发生发展过程中,巨噬细胞发挥了重要作用。巨噬细胞泡沫化是动脉粥样硬化发生过程中的一个标志性事件。一旦巨噬细胞脂质稳态动态平衡被打破会引起细胞泡沫化。细胞因子可通过不同途径调控相应的酶或受体表达,以及细胞因子与巨噬细胞的相互作用,从而调控细胞脂质稳态。本文就近年细胞因子与巨噬细胞脂质稳态方面的研究进行综述。     

胆固醇结晶激活动脉粥样硬化斑块巨噬细胞NLRP3炎症体的途径

动脉粥样硬化既是胆固醇在血管壁聚集的疾病,也是发生在动脉壁的一种低强度慢性炎症形式。近年来有研究证实胆固醇结晶在动脉粥样硬化发生发展中具有重要作用。新的显微技术证实,胆固醇结晶在动脉粥样硬化斑块形成的早期即已出现,并与早期炎症有关。胆固醇结晶通过诱发局部炎症,促进大的脂质核心形成;刺破纤维帽,导致斑块破裂进而促进动脉粥样硬化斑块的进展。在影响斑块进程中,NLRP3炎症体的激活对此发挥了重要的作用。NLRP3炎症体是研究最多最明确的炎症体,其与非炎症性疾病的发生发展密切相关。以胆固醇结晶激活NLRP3炎症体的途径作为研究靶点,为动脉粥样硬化的诊断和治疗提供了新的思路和方法。该文就胆固醇结晶在动脉粥样硬化斑块中激活巨噬细胞NLRP3炎症体的两种途径做一综述。     

PKB/ Akt 在高脂诱导鼠肾脏损害中的作用

目的:通过建立高脂血症大鼠模型,探讨单纯高脂对肾脏的损伤机制以及胰岛素传导通路中的关键酶PKB/Akt(丝氨酸/苏氨酸激酶)在高脂所致肾脏损害中的变化和意义。方法:高脂高胆固醇喂养Wistar雄性大鼠,建立胰岛素抵抗模型。分别在4周、8周、12周测定大鼠的肾功,包括血尿素蛋(BUN),肌酐(CREA);16周时测定甘油三酯(TG),胆固醇(TC),以及血糖(FBS)和胰岛素(FINS)。8周时行胰岛素增敏剂文迪雅(3mg/kg)灌胃干预四周,并行肾脏病理检查,应用免疫组化法监测PKB/Akt在肾脏的表达。结果:高脂喂饲大鼠4周后,进食量开始减少,体重增加减慢;血BUN、血CREA在4周时已升高,至8周时增加更明显(p<0.001)。文迪雅灌胃四周后肾功改善,但仍高于正常组(p<0.05)。血TG和血TC较正常组升高显著,统计学差异显著(p<0.05)。血胰岛素升高,但胰岛素敏感性降低,胰岛素抵抗指数增加显著,提示胰岛素抵抗形成。肾脏免疫组化PKB/Akt的表达呈现为在肾小球和肾小管分布不均,出现PKB/Akt在损伤较重的肾小球不表达,而在损伤较轻的肾小管表达减弱的现象。结论:饮食诱导的高脂血症可导致健康大鼠产生脂质肾毒性损害以及肾功的降低,并可产生胰岛素抵抗。胰岛素传导通路的损害在肾小球和肾小管表达不同,说明其可能是产生肾脏损伤及胰岛素抵抗的又一原因。胰岛素增敏剂可改善胰岛素抵抗及肾功。     

ABCA1的胞内运输及功能研究新进展

三磷酸腺苷结合盒转运体A1(ABCA1)具有介导细胞内脂质流出,维持细胞脂质稳态的功能．新生的ABCA1必须经过胞内运输和各种化学修饰等过程,最终成为具有功能的成熟转运体,才能行使其转运脂质的功能,因此,ABCA1在胞内的运输过程和正确质膜定位对其介导胆固醇流出的功能至关重要．目前ABCA1相关研究主要集中于脂质转运方面,并提出各种胆固醇流出机制的模型,如通道转运模型、蘑菇状突起模型和胞吞-胞吐转运模型等．最近研究显示,ABCA1还具有调节质膜脂筏结构、参与免疫和炎症调节等新功能．本文主要针对ABCA1的胞内运输过程以及各种功能做一综述,以期为动脉粥样硬化相关疾病提供新的治疗靶点和途径．     

脂滴包被蛋白2在动脉粥样硬化中的作用

动脉粥样硬化性心血管疾病严重威胁着人类生命健康,其中脂质代谢异常和炎症反应是其重要的发病机制。脂滴是细胞内储存脂质的一种亚细胞器,其表面存在多种脂滴包被蛋白,参与调控脂质动态平衡。脂滴包被蛋白2(Plin2)作为脂滴包被蛋白的一种,在脂质代谢的调节、脂肪酸的氧化及炎症反应等多种生理功能中发挥重要作用。近年来,越来越多的研究发现Plin2在动脉粥样硬化的发生发展中扮演着重要的角色。因此,本文主要综述Plin2在胆固醇代谢、脂质合成、自噬和炎症反应等过程中发挥的作用,进一步阐述其与动脉粥样硬化之间的关系。     

深黄被孢霉脂质提取物改善大鼠脂质肾损害

目的：探讨深黄被孢霉脂质提取物能否改善脂质肾损害模型大鼠血脂异常及肾脏损伤。方法：雄性Wis-tar大鼠随机分为4组（n=8）：①对照（N）组;②高脂模型（M）组;③深黄被孢霉脂提物干预（T）组;④辛伐他汀治疗（S）组。N组饲以普通饲料,M组给予高脂饲料喂养,两组均每日灌服生理盐水;T组和S组在高脂饲料喂养同时每日分别灌服深黄被孢霉脂提物和辛伐他汀。于实验前、第4、8、12周检测24h尿蛋白含量,12周时检测血清白蛋白、总蛋白、甘油三酯（TG）、总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白（LDL）、尿素氮（BUN）、肌酐（Scr）水平;检测肾组织TG、TC、LDL含量;观察肾组织病理及超微结构改变、脂质沉积。结果：实验第12周,T组和S组24h尿蛋白定量、血清及肾组织TC、LDL明显低于模型组,血清白蛋白、总蛋白显著高于模型组,T和S组之间差异无显著性。病理改变显示：M组肾小管间质大量炎症细胞浸润,管腔内有蛋白管型,肾小球系膜细胞轻度增生、系膜基质增宽,T组与S组炎症细胞浸润明显减少,未见蛋白管型及系膜区病理改变;M组肾小球及肾小管内大量脂肪沉积,足细胞足突融合消失;T组与S组未见脂肪沉积;足细胞仅部分足突融合,小管上皮细胞内仅少量脂滴。结论：深黄被孢霉脂质提取物能改善高脂模型大鼠的高胆固醇血症,减少肾组织中胆固醇的沉积、炎症细胞的浸润及足细胞的损伤,减少尿蛋白漏出,对脂质肾损害大鼠肾脏具有保护作用。     

长链非编码RNA在脂质代谢中的作用

脂质代谢是人体三大代谢之一，在激素等信号分子的调控下，脂质代谢处于稳定平衡的状态。当稳态被打破，血液中甘油三酯（triglyceride，TG）、胆固醇等水平发生变化，最终引起动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）、肥胖等脂质代谢疾病。长链非编码RNA（long noncoding RNA，lncRNA）是一组不具备蛋白质编码能力，长度大于200个核苷酸的RNA，近来研究发现，lncRNA与机体代谢、炎症和免疫系统以及血管功能的调控密切相关。大量文献表明，lncRNA参与脂质代谢调控，因而有望成为一些脂质代谢疾病的潜在治疗靶点。     

内质网在纳米材料毒性效应形成中的作用及机制

随着纳米材料在食品、药物、生物医学等多领域的应用,其在生产使用过程中对人类健康的影响引起了广泛关注.内质网是蛋白质折叠与加工修饰、脂质合成以及Ca~(2+)储存的主要场所,是维护细胞内稳态的重要细胞器.内质网作为纳米材料的主要靶细胞器之一,在纳米材料引起的毒性效应中起重要作用.本文结合近年来国内外相关研究进展,阐述了纳米银(Ag-NPs)、纳米金(Au-NPs)、纳米二氧化钛(TiO_2-NPs)、纳米氧化锌(ZnO-NPs)、纳米二氧化硅(SiO_2-NPs)、富勒烯(C_(60))、单壁与多壁碳纳米管(SWCNTs/MWCNTs)以及石墨烯与氧化石墨烯(GO)等典型纳米材料对内质网结构与功能的影响,并归纳总结了内质网在不同纳米材料诱导的毒性效应中的作用及其异同点.纳米材料可通过引起内质网应激诱导细胞凋亡、炎症反应以及细胞自噬,还可通过激活IP_3信号通路诱导内质网Ca~(2+)释放激活钙依赖的细胞凋亡.纳米材料可在内质网中积累造成结构损伤及功能障碍,还可诱导内质网自噬.