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《生理学报》2021,73(5):795-804
法尼醇X受体(farnesoid X receptor, FXR)已被发现可在凝血系统中发挥重要作用,包括抑制血小板功能、促进纤维蛋白原表达等。然而至今,FXR在凝血系统中的调节机制尚未完全阐明。本研究旨在探讨FXR对抗凝血酶Ⅲ (antithrombin Ⅲ,AT Ⅲ)的调节作用。用FXR特异性激动剂GW4064 (每天30 mg/kg)处理野生型(WT)和FXR基因敲除(FXR KO) C57BL/6小鼠1和3天,结果显示,在WT小鼠上,FXR激动可显著延长凝血酶原时间和活化部分凝血活酶时间,降低活化凝血因子X (activated factor X, FXa)活性,降低活化凝血因子Ⅱ (activated factor Ⅱ, FⅡa)和凝血酶-抗凝血酶复合物(thrombin-antithrombin complex,TAT)浓度,升高血浆AT Ⅲ浓度,使血液处于低凝状态;当FXR敲除时,以上指标全部逆转,血液处于高凝状态。激动FXR后,WT小鼠肝脏AT Ⅲ表达增加;而FXR KO小鼠肝脏中AT Ⅲ表达较WT小鼠明显降低。体外研究结果显示,GW4064和FXR过表达腺病毒均可显著上调小鼠原代肝细胞中AT Ⅲ的表达,相反,siRNA敲减FXR可明显抑制AT Ⅲ表达。AT Ⅲ启动子区含有FXR结合位点,GW4064可显著上调Luc-AT Ⅲ荧光素酶活性并增加FXR与AT Ⅲ启动子区的结合。以上结果提示,FXR可通过直接转录调控AT Ⅲ的表达而抑制凝血过程。本研究揭示了FXR在凝血平衡中的新作用,提示FXR可能成为血液高凝状态相关疾病的潜在治疗靶点。 相似文献
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目的:探讨法尼酯X受体(farnesoid X receptor,FXR)对肝脂酶(hepatic lipase,HL)表达的影响。方法:用FXR激动剂CDCA作用人肝癌细胞株(HepG2),用RT-PCR和Western blotting检测HL的表达情况。结果:用不同浓度的CDCA(25μmol/L、50μmol/L、75μmol/L)分别作用HepG2细胞6h、12h、24h、48h后,HL的mRNA和蛋白质水平呈时间和剂量依赖性下调。结论:FXR激动剂可抑制肝脂酶的表达。 相似文献
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法尼酯衍生物X受体(farnesoid X receptor,FXR)是一种胆汁酸受体,属于核受体超家族成员。FXR通过调控一系列基因的表达,在胆汁酸、脂质和糖代谢中发挥重要作用,进而有望成为治疗一系列代谢性疾病的药物靶点。本文将就FXR的相关研究进展作一综述。 相似文献
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法尼酯X受体(Farnesoid X Receptor,FXR)属于配体依赖的核转录因子,可被内源性配体胆汁酸激活,通过调节胆汁酸、胆固醇、脂蛋白及脂肪酸代谢维持血浆中脂质的稳态,从而达到调节脂质代谢的目的。最近研究发现FXR在脉管系统中也有表达活性,开辟了FXR调节脂质代谢的新途径。随着新配体及靶基因的发现,研究FXR的作用机制以及寻找对脂质代谢具有调控作用的FXR的配体,对于脂代谢异常和动脉粥样硬化的防治具有重要意义。本文综述了该领域的最新进展。 相似文献
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Zhibo Gai Ting Gui Christian Hiller Gerd A. Kullak-Ublick 《The Journal of biological chemistry》2016,291(5):2397-2411
Activation of the farnesoid X receptor (FXR) has indicated a therapeutic potential for this nuclear bile acid receptor in the prevention of diabetic nephropathy and obesity-induced renal damage. Here, we investigated the protective role of FXR against kidney damage induced by obesity in mice that had undergone uninephrectomy, a model resembling the clinical situation of kidney donation by obese individuals. Mice fed a high-fat diet developed the core features of metabolic syndrome, with subsequent renal lipid accumulation and renal injury, including glomerulosclerosis, interstitial fibrosis, and albuminuria. The effects were accentuated by uninephrectomy. In human renal biopsies, staining of 4-hydroxynonenal (4-HNE), glucose-regulated protein 78 (Grp78), and C/EBP-homologous protein, markers of endoplasmic reticulum stress, was more prominent in the proximal tubules of 15 obese patients compared with 16 non-obese patients. In mice treated with the FXR agonist obeticholic acid, renal injury, renal lipid accumulation, apoptosis, and changes in lipid peroxidation were attenuated. Moreover, disturbed mitochondrial function was ameliorated and the mitochondrial respiratory chain recovered following obeticholic acid treatment. Culturing renal proximal tubular cells with free fatty acid and FXR agonists showed that FXR activation protected cells from free fatty acid-induced oxidative stress and endoplasmic reticulum stress, as denoted by a reduction in the level of reactive oxygen species staining and Grp78 immunostaining, respectively. Several genes involved in glutathione metabolism were induced by FXR activation in the remnant kidney, which was consistent with a decreased glutathione disulfide/glutathione ratio. In summary, FXR activation maintains endogenous glutathione homeostasis and protects the kidney in uninephrectomized mice from obesity-induced injury. 相似文献
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目的:探讨法尼酯X受体(FXR)特异性激动剂GW4064抑制结肠癌细胞浸润转移的机制。方法:在体外培养人结肠癌细胞HT-29,应用GW4064作用于结肠癌细胞,以四唑氮蓝还原法(MTT)检测细胞活性的变化。用transwell小室研究结肠癌细胞的迁移及浸润。用RT-PCR检测FXRm RNA及MMP-7mRNA表达的变化,用western blot检测FXR及MMP-7蛋白表达的变化。结果:MTT结果显示GW4064作用于人结直肠HT-29细胞的生长抑制率呈浓度依赖性;transwell小室结果显示GW4064抑制结肠癌细胞的浸润转移,与对照组相比,差异具有统计学意义(P0.05),RT-PCR及Western blot显示GW4064促进FXR m RNA及蛋白表达,抑制MMP-7mRNA及蛋白的表达,与对照组相比差异有统计学意义(P0.05)。结论:GW4064抑制结肠癌细胞的生长及转移,上调HT-29细胞FXR m RNA及蛋白的表达,下调HT-29细胞MMP-7 m RNA及蛋白的表达。FXR被激活后抑制结肠癌细胞转移,MMP-7可能是其作用通路之一。 相似文献
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法尼醇X受体(Farnesoid X Receptor,FXR)属于代谢性核受体,是需配体激活的转录因子,在肝脏胆汁酸、脂质代谢过程,肝脏炎症和肿瘤的发展过程中起着重要的调节作用。小异二聚体伴侣受体(Small Heterodimer Partner,SHP)是核受体超家族中的一个特殊成员,在特异的组织中作为转录调节的共抑制因子,抑制其他多种转录因子的活性,在众多代谢通路中起到了负性调节作用。近年来研究发现,核受体FXR通过对SHP的调控来实现其在肝脏的多种功能。本文着重对FXR调节SHP的机制及FXR-SHP轴在肝脏中作用进行综述。 相似文献
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生长抑素(somatostatin,SST)通过与细胞膜上的G蛋白偶联的生长抑素受体(somatostatin receptors,SSTRs)结合而发挥其抑制细胞增殖的作用,因而生长抑素类似物(somatostatin analogue, SSA)常被用于肿瘤辅助治疗。然而,治疗效果存在相当大的个体差异,推测生长抑素类似物治疗效果不佳,与内源性生长抑素受体表达缺失或者表达量和亚型组合有关。为此,检测各亚型SSTR在几例罕见的神经内分泌肿瘤中的表达,并检测过表达SSTR2和SSTR5以及受体激活对细胞增殖的抑制效果,分析受体激活的可能机制,有助于临床筛选适合SSA肿瘤辅助治疗的病例,预估SSA的治疗效果。免疫组化检测肿瘤组织SSTR1-5的表达。在培养的293T细胞中过表达SSTR2和SSTR5,免疫共沉淀检测受体相互作用,免疫荧光和共聚焦显微镜检测受体细胞内定位。用MTT法检测受体过表达及激活对培养的人肺癌细胞NCI-H460细胞增殖的影响,用流式细胞技术检测细胞周期分布。SSTR1-5在10例神经内分泌肿瘤组织中均有不同程度的表达,表达亚型及表达量与肿瘤类型和年龄无关,SSTR5在所有肿瘤组织中均表达。SSTR2与SSTR5可形成受体相互作用。SSTR2与SSTR5活化后相互作用增加并定位于细胞质。共表达SSTR2和SSTR5显著抑制细胞增殖,并与受体激活剂呈现剂量相关性。SSTR2/SSTR5的共表达及激活显著减少S期的细胞而滞留于G1期。 相似文献