脂质代谢调节肿瘤细胞铁死亡研究进展

铁死亡是一类以铁离子依赖性、脂质过氧化、线粒体退化、膜密度增加为主要特点的细胞死亡。相较于正常细胞,铁死亡更易发生于铁离子浓度高、脂质代谢异常的肿瘤细胞中,因此铁死亡相关药物对于人淋巴瘤、肾癌、纤维肉瘤等肿瘤具有较好的治疗效果。现简要介绍铁死亡相关发生机制,详细阐述脂质代谢相关基因对铁死亡的调控机理,以期加深对铁死亡以及脂质代谢的认识,为靶向铁死亡治疗肿瘤打下理论基础。     

铁死亡应用于白血病治疗的研究进展

铁死亡是以特定脂质过氧化为核心、由铁离子介导的新型细胞死亡机制。白血病细胞内的铁稳态失调、脂质代谢失衡以及活性氧累积等特点,符合铁死亡的基本机制,为用铁死亡治疗白血病提供了理论基础。本文阐述了铁死亡在不同类型白血病治疗中的研究进展,讨论了相关药物的作用机制,为铁死亡应用于白血病的治疗提供参考。     

抗肿瘤药物诱导肿瘤细胞副凋亡机制研究进展

大多数化疗药主要是通过诱导肿瘤细胞凋亡来发挥其抗癌作用。然而,癌细胞容易获得逃避凋亡的能力,对当前的化疗产生抵抗。在这种情况下,诱导癌细胞中非凋亡性细胞死亡方式以增强放化疗的敏感性、改善化疗耐药的现状,成为了新的研究热点。副凋亡(paraptosis)是一种新的细胞程序性死亡形式,属非凋亡性细胞死亡方式,表现为来源于内质网和线粒体肿胀的细胞质广泛的空泡化。该文综述了近年来关于副凋亡的相关背景以及抗肿瘤药物诱导副凋亡的相关分子机制,并展望了其未来的发展方向,以期为治疗癌症提供新思路和理论依据。     

铁死亡机制及其在肿瘤治疗中的应用

铁死亡作为新发现的一种调节性细胞死亡,是一类铁依赖性脂质过氧化物累积所导致的细胞死亡方式。铁死亡与铁离子代谢、脂质代谢和氨基酸代谢存在密切关联。随着铁死亡相关分子机制的不断发展和完善,铁死亡在肿瘤治疗方面表现出良好的应用前景。本文将介绍铁死亡机制的研究进展及其在肿瘤治疗中的应用探索。     

铁死亡的生化过程及对肿瘤的影响

铁死亡(ferroptosis）是近年提出的一种调节性细胞死亡方式,主要依赖于细胞内铁和脂质活性氧（reactive oxygen species, ROS）积累所引起的细胞死亡。铁死亡的发生与多种生物化学过程密切相关,包括多不饱和脂肪酸、铁和氨基酸代谢,以及谷胱甘肽、磷脂、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（nicotinamide adenine dinucleotide phosphate, NADPH）和辅酶Q10的生物合成。与正常细胞相比,肿瘤细胞内ROS水平通常较高,因而与ROS有关的铁死亡对肿瘤疾病的影响引人注目。在调节肿瘤细胞如卵巢恶性肿瘤、头颈部癌、弥漫性大B细胞淋巴瘤、肝癌,以及横纹肌肉瘤的生长和增殖中,铁死亡发挥了不可忽视的作用。本文主要阐述了各种生物化学过程对铁死亡的影响,以及铁死亡在肿瘤疾病中的研究进展,为肿瘤疾病的治疗提供新思路。     

线粒体在铁死亡中的形态特征和作用

铁死亡是铁依赖性的脂质过氧化作用驱动的一种独特的细胞死亡方式。与细胞凋亡、自噬性程序性细胞死亡和细胞焦亡等细胞死亡方式不同，铁死亡的主要特征是线粒体形态的改变，包括线粒体膜变得致密并伴随体积变小，以及外膜破裂和线粒体嵴的减少或消失。线粒体作为细胞代谢的核心，是铁代谢、脂质代谢和能量代谢中的重要细胞器。但是，线粒体如何参与铁死亡并在其进程中发挥怎样的作用仍存在争议。本文综述了现有对铁死亡发生和防御机制的认识，并且对线粒体在铁死亡进程中的促进和抑制作用进行了描述和分析，包括线粒体三羧酸循环和糖酵解、线粒体活性氧、线粒体脂质代谢对铁死亡的积极驱动过程，以及通过线粒体铁蛋白、线粒体二氢乳酸脱氢酶等分子对线粒体脂质过氧化物解毒并抑制铁死亡的作用机制。最后补充说明了其他涉及铁死亡的线粒体分子调控机制。本文通过综述线粒体在铁死亡进程中的最新研究进展，旨在对深入了解铁死亡中线粒体的功能及其对铁死亡发生发展的作用机制，为细胞生物学基础研究及临床相关疾病的研究提供理论依据和参考。     

多柔比星诱导人前列腺癌细胞免疫原性死亡

钙网蛋白(calreticulin,CRT)是介导肿瘤细胞发生免疫原性死亡的关键性信号分子,在某些理化因素诱导肿瘤细胞发生凋亡的过程中,内质网上的CRT迅速转位到细胞膜上。作为一种特异的信号分子,凋亡肿瘤细胞膜上的CRT能介导吞噬细胞对凋亡肿瘤细胞的识别和吞噬。目前有关免疫原性肿瘤细胞死亡的实验数据大多由动物细胞和动物活体实验得到,人肿瘤细胞在发生免疫原性细胞死亡时,是否也具有CRT膜转位这样的分子事件还需要进一步探讨。研究分析了3种临床常用的肿瘤化疗药物(柔红霉素、长春新碱、顺铂)对人前列腺癌PC3细胞CRT亚细胞定位的影响,及其在介导肿瘤细胞免疫原性死亡中的作用。在对比分析的3种临床抗肿瘤药物中,柔红霉素和顺铂可诱导人前列腺癌PC3细胞发生凋亡,但仅柔红霉素处理的PC3细胞膜上CRT的表达量显著增加。膜上高表达CRT的PC3细胞能更有效地被吞噬细胞吞噬。结果表明,柔红霉素作为抗肿瘤药物,能诱导敏感人肿瘤细胞的免疫原性细胞死亡。     

Hippo途径在铁死亡中的作用

Hippo途径主要由丝/苏氨酸激酶MST1/2、LATS1/2以及转录共激活因子YAP组成,与细胞生长、存活、增殖、迁移,组织器官大小控制以及肿瘤的发生发展密切相关。铁死亡是一种以铁依赖的活性氧(reactive oxygen species,ROS)积累以及质膜多不饱和脂肪酸(polyunsaturated fatty acids,PUFAs)耗竭为特征的可调控的细胞死亡形式,由体内氧化–抗氧化体系失衡引起。该文以铁死亡为切入点,阐述了Hippo途径在不同细胞死亡类型中所起到的作用,为细胞命运的调控以及肿瘤的治疗提供思路。     

铁死亡相关机制及其在肾脏相关疾病中的研究进展

铁死亡是近年来新发现的一种铁依赖的区别于细胞凋亡、坏死、焦亡的程序性细胞死亡方式,其主要特点为铁离子累积与脂质过氧化的发生。研究表明,铁死亡在急性肾损伤、肾癌等肾脏相关疾病中起重要作用,但其确切机制尚未被完全揭示。随着铁死亡相关机制研究的不断发展,铁死亡在肾脏相关疾病治疗方面表现出良好的应用前景。本文对铁死亡相关机制及其在肾脏相关疾病中的研究进展进行综述,以期为肾脏相关疾病的治疗提供新的思路以及研究方向。     

铁死亡与心血管疾病

铁死亡是一种新型细胞死亡方式。铁死亡主要是由于机体内的铁超载,导致循环中游离铁的含量过高;过多的游离铁沉积于机体组织器官细胞内,通过生成羟基自由基加速细胞膜脂质过氧化、促进细胞线粒体破坏等方式对机体组织器官造成损伤,从而引起一系列躯体疾病。研究表明,铁死亡参与了心血管疾病的发生发展过程,如冠心病、心肌梗死缺血再灌注损伤以及心力衰竭等。本文阐述了铁死亡概念、生化特征、调控机制,以及铁死亡对心血管疾病发病过程的影响,旨在介绍铁死亡这一新形式的细胞死亡方式,并为心血管疾病的诊断治疗提供新的思路。     

铁死亡机制与脑缺血再灌注损伤及中医药干预进展

缺血性中风是一种由大脑局部血流中断引起的脑血管疾病。缺血侧脑组织的快速有效再生是治疗缺血性中风的关键措施，但在再生和复流过程中存在再灌注损伤的风险。脑缺血再灌注损伤(cerebral ischemia-reperfusion injury, CIRI)作用机制复杂，其过程涉及多种病理环节及信号通路。铁死亡(ferroptosis)是近年来被广泛关注的新型非凋亡性细胞死亡形式，脂质过氧化与铁超载是铁死亡的重要环节，而线粒体铁蛋白可能在铁死亡过程中起到保护作用。中医药具有多靶点、多途径的优势，以中医药干预铁死亡可能是未来治疗CIRI的新方向。本文简要综述了铁死亡的特点及发生机制，探讨中医药干预细胞铁死亡的研究现状，为进一步提升缺血性脑卒中的中医疗效提供参考。     

细胞铁死亡的形态学特征及相关疾病治疗

铁死亡是一种铁依赖的脂质过氧化产物积累引发的细胞死亡,与细胞凋亡、程序性坏死等同属受调控的细胞死亡方式,参与多种疾病的发生、发展,如脑卒中、神经退行性疾病、癌症等。通过调控铁死亡来干预疾病的发生发展,已成为目前研究的热点和焦点。大量研究表明,铁死亡与已知的其他细胞死亡类型在形态学方面存在着较大的差异。本文重点就铁死亡形态学特征与其他形式的细胞死亡进行比较,以期更加准确地认识铁死亡和其他形式的细胞死亡,为临床病理学鉴别、诊断提供重要依据。     

细胞自噬与肿瘤耐药

细胞自噬是一种细胞自我降解的过程,在适应代谢应激、保持基因组完整性及维持内环境稳定方面发挥重要作用. 在肿瘤治疗中,凋亡耐受是产生肿瘤耐药的重要机制. 细胞自噬可防止抗肿瘤药诱导的凋亡,促进肿瘤耐药. 然而,自噬性细胞死亡可能是凋亡耐受肿瘤细胞的一种死亡方式. 因此,细胞自噬对肿瘤细胞的耐药性有双重影响. 本文综述了细胞自噬的分子机制、细胞自噬与凋亡的关系、细胞自噬与肿瘤耐药以及治疗的主要研究进展.     

肿瘤细胞死亡的一种新形式——铁死亡

铁死亡是近年来发现的一种程序性细胞死亡新形式,其主要特征是在发生于线粒体内的铁依赖性脂质过氧化物损伤诱导的细胞死亡。铁死亡细胞在形态、蛋白质及基因水平的变化均不同于细胞凋亡、坏死和自噬。2012年,铁死亡概念首次被提出后,铁死亡逐渐成为科学研究的热点。Erastin以及RSL3是铁死亡的诱导剂,谷胱甘肽过氧化物酶4（glutathione peroxidase 4,GPX4）是铁死亡的关键调节点,GPX4的表达量减少或活性降低均可诱导铁死亡的发生。胱氨酸-谷氨酸逆向转运蛋白（system Xc^-）可将细胞内的谷氨酸排出,同时将细胞外胱氨酸转运入细胞内,促进细胞内谷胱甘肽的合成,维持GPX4酶的活性。新近的研究表明,p62-keap1-Nrf2、P53-SAT1-ALOX15是铁死亡的关键调控通路,p53、BECN1以及BAP1是铁死亡的关键调节因子。Erastin以及RSL3可以选择性杀死RAS突变的肿瘤细胞,且越来越多的研究也证明,诱导肿瘤细胞铁死亡在免疫治疗以及逆转耐药方面均有着重要作用。因此,调控肿瘤细胞铁死亡很可能成为治疗肿瘤的新手段。本文就诱导肿瘤细胞铁死亡的机制及其进展作一综述。     

肿瘤细胞死亡的一种新形式——铁死亡

铁死亡是近年来发现的一种程序性细胞死亡新形式,其主要特征是在发生于线粒体内的铁依赖性脂质过氧化物损伤诱导的细胞死亡。铁死亡细胞在形态、蛋白质及基因水平的变化均不同于细胞凋亡、坏死和自噬。2012年,铁死亡概念首次被提出后,铁死亡逐渐成为科学研究的热点。Erastin以及RSL3是铁死亡的诱导剂,谷胱甘肽过氧化物酶4（glutathione peroxidase 4,GPX4）是铁死亡的关键调节点,GPX4的表达量减少或活性降低均可诱导铁死亡的发生。胱氨酸-谷氨酸逆向转运蛋白（system Xc^-）可将细胞内的谷氨酸排出,同时将细胞外胱氨酸转运入细胞内,促进细胞内谷胱甘肽的合成,维持GPX4酶的活性。新近的研究表明,p62-keap1-Nrf2、P53-SAT1-ALOX15是铁死亡的关键调控通路,p53、BECN1以及BAP1是铁死亡的关键调节因子。Erastin以及RSL3可以选择性杀死RAS突变的肿瘤细胞,且越来越多的研究也证明,诱导肿瘤细胞铁死亡在免疫治疗以及逆转耐药方面均有着重要作用。因此,调控肿瘤细胞铁死亡很可能成为治疗肿瘤的新手段。本文就诱导肿瘤细胞铁死亡的机制及其进展作一综述。     

铁死亡与内质网应激反应

铁死亡是2012年被发现的一种新的受调控的细胞死亡方式,其特征是铁依赖的脂质过氧化物的过度积累(可引起细胞死亡的水平).铁代谢、脂代谢、氨基酸代谢等多种调节机制参与了铁死亡的调控.内质网是蛋白质合成、加工、修饰、转运的重要细胞器.应激状态下,未折叠、错误折叠蛋白在内质网内过度积累,即可诱发内质网应激反应.内质网应激是细胞应对外界压力的保护性机制,但持续的、恶劣的应激也能引起细胞死亡.近年来的研究表明,铁死亡与内质网应激密切相关.在癌细胞中,铁死亡诱导剂能同步激活内质网应激反应,内质网应激通路的启动则抑制铁死亡,导致癌细胞产生抗药性.在某些病理情况下,内质网应激通路的激活却加剧了铁死亡的发生.铁死亡和内质网应激之间究竟存在怎样的密切联系,成为目前认识细胞死亡命运的重要科学问题.本文综述了铁死亡的调控通路以及铁死亡与内质网应激相互联系的最新进展,以期为铁死亡相关疾病的发生机制和治疗提供重要的新参考.     

细胞程序性死亡在卵泡闭锁中的作用及机制

卵泡颗粒细胞凋亡和自噬在动物卵巢卵泡闭锁过程中发挥重要的调控作用。新近研究表明,铁死亡和焦亡也参与卵巢卵泡闭锁过程。铁死亡是一种铁依赖性脂质过氧化和活性氧(reactive oxygen species, ROS)积累引起的细胞死亡形式。研究证实,自噬和凋亡介导的卵泡闭锁过程中也有典型的铁死亡特征。细胞焦亡是依赖于Gasdermin蛋白的促炎性细胞死亡,可通过调节卵泡颗粒细胞调控卵巢繁殖性能。本文综述了几种细胞程序性死亡独立或相互作用参与调控卵泡闭锁的作用及机制,以期扩展卵泡闭锁机制的理论研究,为细胞程序性细胞死亡诱导卵泡闭锁的作用机制提供理论参考。     

肿瘤细胞死亡受体的调控

肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体(tumor necrosis factor related apoptosis inducing ligand,TRAIL)只有与细胞膜上死亡受体结合才能促使癌细胞凋亡,一旦细胞膜上的死亡受体发生缺失或失去活性,将使癌细胞对TRAIL极为耐受。近年来,对死亡受体的研究发现,死亡受体异常表达可能是死亡受体在细胞膜上发生功能性缺失的最主要原因。该文主要探究肿瘤细胞中死亡受体在转录调控、翻译后修饰、转运和内化过程中的异常情况,期望为今后研发克服TRAIL耐受的联合药物及癌症治疗提供参考。     

铁死亡与脑卒中的神经损伤

铁死亡是近年来新发现的一种可调控性细胞死亡形式。与凋亡或坏死等细胞死亡方式不同,铁死亡主要特征是铁依赖的脂质过氧化诱导细胞死亡。铁、脂质和氨基酸代谢是调控铁死亡的主要途径,这个过程能被谷胱甘肽过氧化物酶4 (GPX4)和铁死亡抑制蛋白1 (FSP1)拮抗。铁死亡参与神经系统疾病、癌症等多种疾病的发生和发展过程。近年来研究揭示,铁死亡在脑卒中时能被诱导并加重脑损伤,铁死亡的抑制剂可以减轻脑卒中损伤,铁死亡成为脑卒中干预的潜在靶点。目前研究发现,干预铁死亡能改善脑卒中损伤,并且出血性和缺血性脑卒中铁死亡的发生机制存在异同:相同点是都通过增加细胞内Fe~(2+)与脂质过氧化物的含量诱导铁死亡的发生,不同点是,出血性和缺血性脑卒中时与铁死亡有关的关键通路变化不同,Fe~(2+)与脂质过氧化物含量增多的机制不同。目前,对于在脑卒中时铁死亡的研究更多的是侧重于铁死亡的关键通路,在调控机制方面仍有待进一步探究。在此,本文系统地回顾了目前关于铁死亡在脑卒中方面作用的文献,阐述当前铁死亡的发生机制,总结脑卒中时铁死亡相关的研究发现,为铁死亡在脑卒中治疗方法的应用方面提供新的思路。     

自噬和铁死亡的相互联系

自噬是一个保守的细胞内降解系统,在细胞死亡中起着双重作用,可以为细胞在营养缺乏条件下提供一些必要的营养物质促进细胞存活,但是自噬过度发生会导致细胞内一些正常组分被降解从而加速细胞死亡。铁死亡是一种新的细胞死亡调控形式,主要依赖于铁的积累和脂质过氧化。铁死亡在细胞形态、生物化学特征和所涉及的调控因子上都与自噬以及其他类型的细胞死亡方式不同。然而,最近的研究表明,铁死亡的发生依赖于自噬,并且许多铁死亡调节因子被认为是潜在的自噬调节因子。该文主要对自噬和铁死亡相互联系的分子机制进行综述。