脆性X综合征的基因诊断与产前诊断

为了探讨简便、快速、准确、价廉的脆性X综合征的诊断方法,对6个智能低下家系进行了细胞遗传学检查,以及PCR直接扩增FMR1 5^'端(CGG)_{n重复序列、RT-PCR扩增FMR1基因的cDNA序列的分子遗传学检查。A家系先证者脆性X染色体高表达（35/273）,分子遗传学检查证实为脆性X综合征全突变患者;B家系先证者及其母亲无脆性X染色体表达,分子遗传学检查证实为非脆性X综合征患者;C家系的男性胎儿脆性X染色体表达（5/93）,先证者及其母亲未发现脆性X染色体,分子遗传学检查证实男性胎儿为脆性X综合征全突变患者,其母亲为前突变携带者,哥哥为嵌合体患者;D家系先证者脆性X染色体高表达17%,其姐姐脆性X染色体5%,分子遗传学检查证实先证者为脆性X综合征全突变患者,其姐姐为嵌合体患者;E家系先证者及其母亲,F家系先证者发现可疑脆性X染色体,分子遗传学检查证实为非脆性X综合征家系。结论： PCR直接扩增FMR1基因(CGG)n重复序列联合RT-PCR扩增FMR1基因cDNA 序列简便、快速、价廉。可用于脆性X综合征的筛查、诊断及产前诊断,有推广应用价值。}     

脆性X综合征的分子遗传学研究进展

脆性X综合征是常见的遗传性智力低下性疾病,其发病率高,临床表现复杂,遗传规律独特,对脆性X 综合征的发病机理和脆性X综合征筛查与诊断方法等方面的一些研究进展进行了综述.     

非编码RNA与X脆性综合征

X脆性综合征（fragile X syndrome,FXS）是由X脆性智力低下1（FMR1）基因5＇端非翻译区CGG重复序列的异常扩增,导致X脆性智力低下蛋白（FMRP）缺失引起的.非编码RNA是除编码蛋白质的mRNAs以外的其他所有RNA分子,已被发现在中枢神经系统中具有重要的作用,如微RNA与BC1/BC200 RNA参与了X脆性智力低下蛋白的翻译抑制.认识非编码RNA与X脆性综合征的关系不但能加深对X脆性综合征的分子机制的理解,而且有助于揭示学习与记忆的奥秘.     

脆性X综合征致病机理与治疗

脆性X综合征(fragile X syndrome, FXS)是最常见的遗传性智力障碍疾病,主要是由于X染色体上脆性X智力低下基因1(fragile X-mental retardation gene 1, FMR1)5'端非翻译区CGG三核苷酸的重复扩增及其相邻部位CpG岛的异常甲基化而导致其编码产物脆性X智力低下蛋白(fragile X mental retardation protein, FMRP)的缺失引起。目前,基因诊断已成为FXS诊断的金标准,但临床治疗仍缺乏特异性。本文首先介绍了FMRP的结构与功能,剖析了FXS的致病机制,然后阐述了FXS中与FMRP表达相关的信号转导途径,深入探讨并总结了靶向干预FXS中信号通路、基因编辑逆转FMR1沉默以及靶向降解FXS异常表达蛋白的治疗策略。     

关于mGluR在脆性X综合征发病机制中的研究新进展

脆性X综合征为最常见的遗传性智力低下性疾病之一,是由于FMR1基因异常导致其编码的脆性X智力低下蛋白减少或缺失所致.研究发现脆性X综合征尸解病人和FMR1基因敲除小鼠(KO鼠)神经元树突棘发育不成熟,模型小鼠海马区代谢性谷氨酸受体所触发的长时程抑制(LTD)延长,不成熟的树突棘导致突触功能障碍被认为是脑功能异常的基础.最近的研究表明,应用代谢性谷氨酸受体拮抗剂能改善由FMRP缺失所导致的突触和行为缺陷,表明mGluR功能过度激活可能参与了脆性X综合征的发病过程,但具体机制不明.FMRP是一种mRNA结合蛋白,可作为翻译抑制因子负性调节突触后膜mRNA的翻译和表达.因此推测FMRP缺乏和减少可能导致mGluR激发的mRNA翻译增多,参与神经系统发育的蛋白过度表达,而影响树突棘的发育,但具体机制仍不清楚.本文对mGluR和脆性X综合征的研究历史和最新进展进行了讨论.     

microRNA在脆性X综合征发病机制中的研究进展

脆性X综合征(fragile X syndrome,FXS)是最常见的遗传性认知障碍疾病,也是一种与自闭症谱系障碍(autism spectrum disorder,ASD)相关的严重的基因疾病.它主要是由于脆性X智力低下基因1(fragile X mental retardation 1,FMR1)的异常扩增及其上游Cp G岛的异常甲基化,导致其编码的脆性X智力低下蛋白(fragile X mental retardation protein,FMRP)表达减少或缺失引起的.FMRP与miRNA(micro RNA)均具有翻译抑制活性,而且FMRP在生物化学和遗传学上均与miRNA调控通路有相互作用.此外,越来越多的研究发现miRNA调控通路在FXS的发病和治疗中发挥作用.因此,本文对miRNA的功能及其与脆性X蛋白家族成员间的相互作用进行阐述,为在miRNA水平了解FXS的发病机制奠定基础.     

脆性X综合征FMRP缺失对离子通道的异常调控

脆性X综合征(FXS)由脆性X智力低下蛋白FMRP表达降低甚至完全缺失引起,是最常见的遗传性智力缺陷综合征和孤独症谱系障碍的单基因致病因素。FMRP不仅可与离子通道mRNA结合,如电压门控钾通道(Kv3.1和Kv4.2)等,还直接与多个离子通道作用,如钠激活钾通道(Slack)等。FMRP的缺失导致神经元离子通道表达异常和功能失调,在不同的脑区和不同的神经细胞类型中引起特定的离子稳态失衡、膜电位改变和兴奋性失常,导致神经环路过度兴奋。现就FMRP缺失对不同离子通道的异常调控及其研究进展进行综述。     

分子遗传学研究的新焦点：动态突变与脆性X综合征

近年来,对脆性位点分子生生物学的研究已取得突破性进展,脆性Ｘ综合征智力低候选基因ＦＭＲ－１已被克隆,其５＇端外显子是由一段不稳定的微随体序列ｎ组成,该ｎ重复序列拷贝数的遗传是不稳定的,其扩增长度的变化与脆性与点的表达,ＣｐＧ岛的甲基化,ＦＭＲ－１基因的功能,临床表型具有相关性,分子遗传学上把 这种独特的遗传形式称为“动态突变”。这一发现,为脆性Ｘ综合征及其它与动态突变有关的遗传病的研究提供了重要的     

脆性X蛋白的RNA伙伴

脆性Ｘ综合征是一种最常见的智力迟缓遗传病 .患者的Ｘ染色体上有一个单个的缺陷基因 ,尽管该缺陷基因已在十多年前鉴定出来 ,但仍不知其的发病原因 .导致该综合征的主要基因编码一个蛋白质 ,称为ＦＭＲＰ即脆性Ｘ蛋白质 ,其与ｍＲＮＡ链相结合 .神经科学家已提出理论认为当ＦＭＲＰ不能在细胞内部 ,特别是在脑细胞内部 ,适当地运送ｍＲＮＡ时 ,或不能正确调节ｍＲＮＡ制造蛋白质时 ,便会产生脆性Ｘ综合征。研究者将ＦＭＲＰ暴露于参与形成ｍＲＮＡ的多串亚基中发现ＦＭＲＰ与ｍＲＮＡ片段是紧密结合的。这种ｍＲＮＡ片段形成奇特的立方体结…     

脆性X相关蛋白Ⅰ的研究进展

脆性X相关基因I(FXR1)发现于1995年,位于3号染色体3q28。其产物脆性X相关蛋白1(FXR1P)与脆性X智障蛋白1 (FMR1P)、脆性X相关蛋白2(FXR2P)形成一个RNA结合蛋白家族。目前认为这三种蛋白能输送mRNA分子并调控其翻译过程。FXR1的翻译产物(FXR1P)分子中存在两个KH结构域和一个RGG结构域,这两种结构域与FXR1P分子的RNA结合作用有关。FXR1P的表达具有较高的组织特意性,在横纹肌中表达最高。合适的动物模型对于一种蛋白的功能研究具有十分重要的意义,目前,FXR1敲除的各种动物模型如小鼠、斑马鱼、非洲爪蟾的近亲Xenopus tropicalis已经在不同的实验室建立。本文主要介绍了FXR1P的结构特点、功能及其实验动物模型。     

脆性X智力低下基因:分子遗传学和生物化学研究

脆性Ｘ综合征是最常见的遗传性智力低下疾病。该病是由于脆性Ｘ智力低下基因（ＦＭＲ１）功能丧失所致。ＦＭＲ１基因位于Ｘ染色体长臂末端,由１７个外显子组成,覆盖约３８ｋｂ,转录方向从着丝粒到端粒（ＧｅｎＢａｎｋＬ２９０７４）。分子遗传学研究和突变分析显示,...     

130例智力低下儿童脆性X检测报告

本文采用脆性 X检测技术对130例先天性智力低下儿童进行了细胞遗传学研究,结果共发现27例具有染色体异常。其中t(5;15)及t(8;12),inv(9)两例核型,经鉴定为世界首报核型;检出5例脆性X综合征,检出率为3.77%,占异常核型的18.5%。Abstract:The cytogenetic study was made on 130 mentally retarded children with the technique of Fra(X) detection.Among the 27 mentally retarded children with chromosomal abnormalities found in the study,the two karyotypes of t (5;15) and t (8;21),inv(9) were first reported in the literature.of the 130 mentally retarded cases,5 had fragile (X) syndrome (3.77%).The syndrome accounted for 18.5% in the abnormal karyotypes.     

脆性X智障蛋白FMRP参与DNA损伤应答的机制

脆性X综合征是世界范围内最常见的遗传性智力缺陷,由脆性X智障蛋白(Fragile X mental retardation protein,FMRP)功能缺陷导致,但其致病机制目前仍然所致甚少。中国科学院遗传与发育生物学研究所张永清研究员研究组和大连医科大学肿瘤干细胞研究院秘晓林教授研究团队密切合作发现FMRP参与调节DNA损伤应答的机制。     

整合分析脆性X染色体综合征患者来源的诱导多能干细胞在神经元分化中的转录组变化

脆性X染色体综合征(fragile X syndrome,FXS)患者在FMR1基因的启动子区具有超过200个以上CGG三核苷酸重复片段,导致其编码的脆性X智力低下蛋白(fragile X mental retardation protein,FMRP)的表达减少或缺失.然而目前尚未在单核苷酸分辨率(即RNA-seq)水平上鉴定FMRP缺失所引起的转录组变化.本文对FXS患者成纤维细胞来源的诱导多能干细胞(human induced pluripotent stem cell,iPS细胞)(FXS-iPSC)进行了体外神经元分化.然后釆用RNA-seq技术检测了FXS-iPSC在体外神经元分化各阶段的转录调控变化情况.通过详尽的分析这些转录组数据并整合其他研究平台的成果,发现在FXS-iPSC分化得到的神经元中许多与神经元分化相关的转录因子(WNT1,BMP4,POU3F4,TFAP2C和PAX3)表达上调,钾离子通道基因(KCNA1,KCNC3,KCNG2,KCNIP4,KCNJ3,KCNK9和KCNT1)表达下调,而SHANK1和NNAT转录调控的时序发生改变,这表明FXS患者神经元的分化和功能受损.综上所述,本研究证明FXS患者中FMRP的缺失显著影响了神经发育过程的基因表达模式,并将有助于发现临床治疗FXS的潜在靶点.     

脆性X智力低下蛋白参与非编码RNA通路的研究进展

脆性X综合征(Fragile X syndrome)是一种最常见的遗传性智力低下疾病,并且伴有语言和行为障碍等。该疾病是由脆性X智力低下基因(Fragile X mental retardation 1, FMR1)突变而导致脆性X智力低下蛋白(Fragile X mental retardation protein, FMRP)表达异常造成的。近年来,研究发现FMRP参与非编码RNA通路,并发挥多种重要生物学功能,这对理解脆性X综合征发病机理具有重要的推动作用。首先发现FMRP与siRNA和miRNA通路中Dicer酶、Ago1和Ago2蛋白相互作用,参与神经活动及生殖干细胞命运决定等重要过程。随后又发现FMRP与piRNA通路中Aub、Ago1和Piwi蛋白相互作用,维持了染色体正常结构和基因组稳定性。最新研究结果发现FMRP与lncRNA相互作用,其功能和价值正引起关注。本文从FMRP与非编码RNA通路的关系展开,着重介绍了FMRP与piRNA之间的相互作用,以期为深入理解非编码RNA通路在脆性X综合征的发病过程中作用提供参考,同时期望与临床医学领域尽快形成交叉研究,早日促进理论成果转化为临床应用。     

脆性X染色体综合症与三校苷酸重复之谜

脆性Ｘ染色体综合症与三校苷酸重复之谜张建之,柴建华（上海复旦大学遗传学研究所２００４３３）脆性Ｘ染色体综合症（ｆｒａｇｉｌｅＸｓｙｎｄｒｏｍｅ）是最常见的人类遗传病之一,最近致病基因已被克隆并作了分析,这不仅成功地解释了此病复杂奇异的遗传方式,而且导...     

实验性X综合征大鼠模型的建立

目的　建立一种典型的X综合症动物模型。方法　雄性SD大鼠施行两肾一夹术后普通饲料喂养 4周 ,诱发肾性高血压 ,继以高果糖饲料喂养 4周 ,诱导建立X综合症模型。结果　术后 4周 ,大鼠仅出现收缩压升高 ,血糖、血脂未见明显改变。高果糖饲料喂养 4周后 ,大鼠出现高血糖、高胰岛素血症、胰岛素抵抗、高血压和高脂血症。结论　肾性高血压形成后高果糖饮食 1个月 ,可诱导SD大鼠出现典型的X综合症 ,为研究胰岛素抵抗及其伴随的心血管疾病提供了一种理想的动物模型。     

小肠吸收不良综合征的X线诊断

小肠吸收不良综合征是指各种原因的小肠营养物质吸收不良所引起的综合征.营养物质的吸收必须经过充分的消化作用,因此,广义的吸收不良综合征包括消化不良与吸收不良,故又称为消化吸收不良综合征.