重组人干扰素α1b抗新型冠状病毒的基础和临床研究进展

干扰素是机体抗病毒的第一道天然防线,干扰素α1b是中国人干扰素家族中主要的抗病毒表达亚型。SARS-CoV-2通过多种途径抑制先天免疫关键分子干扰素的产生。已上市多年的重组人干扰素α1b显示出强大的体外抗SARS-CoV-2病毒活性。初步临床研究显示,包括重组人干扰素α1b在内的I型干扰素对COVID-19显示出积极的治疗和预防作用。全球多个国家正在开展干扰素治疗COVID-19的临床试验,我国自主知识产权的重组人干扰素α1b率先开展了验证性临床试验。     

干扰素刺激基因与新型冠状病毒相互作用的研究进展

目前新型冠状病毒(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2, SARS-CoV-2)感染所致的新型冠状病毒肺炎(corona virus disease, COVID-19)已成为威胁人类健康和安全的全球性流行性疾病。随着新突变株的不断出现,寻找有效治疗药物和靶点迫在眉睫。干扰素刺激基因(interferon-stimulated genes, ISGs)是由干扰素(interferons, IFNs)诱导后表达上调的一类基因,在宿主抵抗病毒感染过程中发挥着至关重要的作用。研究表明,ISGs能够靶向许多病毒复制的不同阶段发挥抗病毒作用,然而SARS-CoV-2也进化出各种策略干扰或逃避宿主天然免疫。因此,全面了解SARS-CoV-2与ISGs相互作用,对于设计抗病毒策略至关重要。本文简要综述不同ISGs抵抗SARS-CoV-2的作用机制,为开发新型的抗病毒药物提供思路和理论依据。     

重组人干扰素α1b与新型冠状病毒肺炎防治

干扰素调节免疫具有广谱抗病毒和抗肿瘤作用。重组人干扰素α1b是国内自主产权的基因工程I类新药,通过多年研究,研制出儿童和成人应用的重组人干扰素α1b注射液、喷雾剂等多种剂型,完成治疗冠状病毒等肺炎的药理学、毒理学、药代动力学和相关临床研究,形成了多个临床应用的专家共识和指南性文件。新型冠状病毒肺炎疫情发生后,这些研究为国家卫健委将干扰素α雾化吸入作为首推抗病毒药物试用方案纳入《新型冠状病毒感染的肺炎国家诊疗方案》提供了基础。经过大量新冠肺炎患者的临床使用,取得了良好的治疗效果。重组人干扰素α1b喷雾剂作为可预防病毒感染的药物,用于医护人员等高暴露人群的生物防护,为疫情防控发挥了重要作用,将对国民健康和国家生物安全保障做出应有的贡献。     

间充质干细胞在2019新型冠状病毒肺炎(COVID-19)中的治疗潜能、临床研究与应用前景*

当前因SARS-CoV-2感染而引起的2019新型冠状病毒肺炎(COVID-19)肆虐全球,严重危害人类健康。SARS-CoV-2感染性强,危重症患者死亡率高,尽管各种各样的治疗正在进行临床试验,但目前尚无有效的治疗方法。间充质干细胞(mesenchymal stem cell,MSC)在临床前试验中对多种疾病有良好的治疗效果,因而受到了广泛地关注。MSC可能利用分化潜能诱导分化成功能性肺样细胞、免疫调节与免疫细胞互作、抑制炎症来降低促炎细胞因子分泌、迁移和归巢靶向损伤肺部、抗病毒作用来减少肺上皮细胞中的病毒复制、产生细胞外囊泡来修复受损的组织,进而使COVID-19患者肺功能逐渐恢复正常,缓解并达到治疗COVID-19的目的。综合讨论了COVID-19的基本特征和当前主要治疗手段,同时总结了MSC在COVID-19中的临床研究和当前面临的挑战,探讨了MSC治疗COVID-19的应用前景,为MSC在COVID-19中的治疗提供了理论基础和现实依据。     

间充质干细胞在2019新型冠状病毒肺炎(COVID-19)中的治疗潜能、临床研究与应用前景*

当前因SARS-CoV-2感染而引起的2019新型冠状病毒肺炎(COVID-19)肆虐全球,严重危害人类健康。SARS-CoV-2感染性强,危重症患者死亡率高,尽管各种各样的治疗正在进行临床试验,但目前尚无有效的治疗方法。间充质干细胞(mesenchymal stem cell,MSC)在临床前试验中对多种疾病有良好的治疗效果,因而受到了广泛地关注。MSC可能利用分化潜能诱导分化成功能性肺样细胞、免疫调节与免疫细胞互作、抑制炎症来降低促炎细胞因子分泌、迁移和归巢靶向损伤肺部、抗病毒作用来减少肺上皮细胞中的病毒复制、产生细胞外囊泡来修复受损的组织,进而使COVID-19患者肺功能逐渐恢复正常,缓解并达到治疗COVID-19的目的。综合讨论了COVID-19的基本特征和当前主要治疗手段,同时总结了MSC在COVID-19中的临床研究和当前面临的挑战,探讨了MSC治疗COVID-19的应用前景,为MSC在COVID-19中的治疗提供了理论基础和现实依据。     

α1-抗胰蛋白酶——一种可抵抗SARS-CoV-2细胞侵袭的多功能蛋白的研究进展

α1-抗胰蛋白酶(α1AT)是一种由肝脏合成并分泌至外周血循环系统的多功能糖蛋白,其主要功能是中和肺部组织蛋白酶从而保障肺部不受自体蛋白酶的攻击而引发病变;此外在保持免疫平衡、控制炎症反应、抵御抗原侵袭等方面α1AT也发挥重要作用。近年来的研究发现α1AT具有良好的抗病毒功能,在抵抗包括HIV、SARS等在内的高致病病毒时, α1AT作为机体自身的天然防御分子发挥了很好的屏障作用。最新的研究显示, α1AT通过抑制受体细胞表面跨膜丝氨酸蛋白酶2的活性来降低SARS-CoV-2病毒颗粒与宿主细胞的结合作用,从而抑制SARS-CoV-2对细胞的侵袭。因此, α1AT作为极具潜力的天然蛋白质药物被用于应对新型冠状病毒肺炎(COVID-19)的临床研究和治疗当中。该文从介绍α1AT天然生理学功能入手,展开介绍其抗病毒功能,着重归纳其在抵抗SARS-CoV-2细胞侵袭方面的机理研究进展。     

用自然人白细胞干扰素治疗的性病湿疣和癌症病人不出现干扰素中和抗体

<正>人干扰素(IFNs)用于临床已十年多了,它对人类癌症和病毒疾病的治疗有效。最多使用的四种IFNs是重组IFN-α2a,重组IFN-α2b,类淋巴细胞系IFN-αn1和白细胞IFN-αn3。近几年,有资料证明,用重组IFN-α2a,IFN-α2b和类淋巴细胞干扰素(IFN-αn1)治疗的病人可产生干扰素中和抗体。用人IFN-β治疗的病人也出现类似的抗体应答。然而,重组人IFN-β则是例外。治疗后的病人血清中,出现IFN-α抗体的水平似乎同治疗期间使用的     

重组人干扰素λ1的表达、纯化及生物活性研究

目的:利用大肠杆菌系统表达重组人Ⅲ型干扰素λ1(rhIFN-λ1),并进行纯化,以比较其与重组人干扰素-α2b(rhIFN-α2b)生物学活性的差异。方法:密码子优化的rhIFN-λ1基因与pET-44a载体连接构建原核表达质粒,在大肠杆菌BL21(DE3)中表达,表达产物经系列层析纯化;采用细胞病变抑制法比较纯化的rhIFN-λ1与rhIFN-α2b、市售rhIFN-λ1的抗病毒活性;采用MTS法比较这些干扰素的抗肿瘤细胞增殖活性。结果:基因优化后的rhIFN-λ1在大肠杆菌中得以高效表达,用所建立的纯化工艺可制备得到纯度达95.7%的rhIFN-λ1;rhIFN-λ1的抗病毒比活性为3.2×105 U/mg,比市售rhIFN-λ1的比活性(1.1×105 U/mg)略高,抗肿瘤细胞增殖活性为rhIFN-α2b的1.7倍。结论:获得的rhIFN-λ1具有剂量依赖的抗病毒活性和抗增殖活性,其抗病毒活性比市售rhIFN-λ1略高,抗细胞增殖活性高于rhIFN-α2b,提示rhIFN-λ1有较大的应用前景。     

NK细胞免疫治疗防治COVID-19应用潜力的研究进展

新型冠状病毒肺炎(corona virus disease 2019, COVID-19)作为一种新发型急性呼吸道传染病,目前已对全球公共卫生安全构成严重威胁。严重急性呼吸综合征冠状病毒2(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2, SARS-CoV-2)感染导致COVID-19重症患者淋巴细胞减少、淋巴细胞功能障碍并引起不可控的炎症反应。由于自然杀伤细胞(natural killer cell, NK细胞)在抗病毒和免疫调节中具有重要作用,以NK细胞为基础的免疫治疗可能是有效抗击COVID-19的治疗策略之一。现就已发表的SARS-CoV-2临床研究报告,整理介绍了该病毒的基本特征及COVID-19患者的主要免疫病理学状态,阐述NK细胞在抗病毒领域的潜在作用机制与研究进展,并对NK细胞防治COVID-19的免疫治疗策略及所面临的问题与挑战作一综述。     

人干扰素α2b和IgG Fc片段融合蛋白显著延长体内半衰期

重组人干扰素α(rHuIFNα)已被广泛用于临床治疗多种人类病毒性疾病和肿瘤。但IFNα在体内半衰期较短从而导致IFNα在用药后数小时即从血浆中被清除。目前常用化学修饰和构建融合蛋白的方法来延长IFNα的半衰期。在本研究中, 构建了IFNα2b与人IgG免疫球蛋白Fc片段的融合基因(IFNα2b-Fcγ)并在毕赤酵母中以二聚体形式分泌表达, 并有部分糖基化。不同亚型Fcγ片段的融合蛋白对IFNα2b抗病毒活性均有一定影响。其中IFNα2b-Fcγ2所受影响最小, 较单纯的IFNα2b降低了2.3倍, 抗病毒活性可达4.29x107 IU/mg, 大鼠皮下注射后循环血液中半衰期达65 h, 血液中存留时间120 h以上, 比商品重组干扰素的体内半衰期延长约8倍, 血液存留时间延长10倍, 显示了其良好的临床应用 前景。     

聚乙二醇化干扰素的抗病毒和抗肿瘤活性的研究

观察聚乙二醇化干扰素 (PEG IFNα2b)抗病毒和抗肿瘤的生物学活性 ,并与干扰素 (IFNα2b)进行比较。结果表明 :PEG IFNα2b抗病毒活性约下降 15倍 ,但抗人肿瘤细胞增殖的活性明显增强。     

疏水相互作用层析分离重组人干扰素α2b

目的采用疏水相互作用层析分离重组人干扰素α2b,去除干扰素样品中的二聚体,得到高纯度的干扰素用于进一步的研究。方法首先采用阳离子交换层析纯化复性重组人干扰素α2b,去除了大部分的杂蛋白,然后采用疏水相互作用层析纯化重组人干扰素α2b,去除复性过程中产生的错误折叠体和二聚体,并考察盐浓度、pH值、流速和洗脱液中尿素对疏水相互作用层析纯化效果的影响。结果硫酸铵初始浓度1.2 mol/L、缓冲液pH值6.0、流速2.5 mL/min、洗脱液中添加尿素浓度为2 mol/L时疏水相互作用层析纯化效果最佳。最终得到的重组人干扰素α2b非还原型SDS-PAGE电泳均呈单一条带。结论确定了疏水层析纯化重组人干扰素α2b的最优条件,成功提取到具有高活性、高纯度的重组人干扰素α2b纯品。     

间充质干细胞在新型冠状病毒肺炎治疗中的研究现状

新型冠状病毒肺炎(COVID-19)由新型冠状病毒(SARS-CoV-2)导致,可发生严重肺部损伤甚至死亡,目前为止仍在全球范围内广泛蔓延。SARS-CoV-2感染依赖于血管紧张素转换酶2(ACE2)和Ⅱ型跨膜丝氨酸蛋白酶,可导致机体免疫紊乱,促发炎症风暴从而损伤靶器官。COVID-19目前尚无特效药物,间充质干细胞(MSCs)具有组织修复和免疫调节等功能,而且在流感病毒相关性肺炎及其他肺疾病中有一定疗效,因此可能是治疗COVID-19潜在有效药物。目前部分研究也显示出积极的治疗效果,而具体的疗效仍需进一步的临床研究来验证。     

卡介菌多糖核酸联合重组人干扰素α-2b凝胶对尖锐湿疣CO2激光治疗术后复发预防作用

目的观察卡介菌多糖核酸联合重组人干扰素α-2b凝胶对尖锐湿疣(CA)CO2激光治疗术后复发预防作用。方法选取皮肤科门诊治疗的CA患者88例,随机分为观察组(n=44例)与对照组(n=44例)。两组患者均予以CO2激光治疗,并予以外搽红霉素软膏预防感染。观察组患者予以卡介菌多糖核酸联合重组人干扰素α-2b凝胶治疗,对照组予以单纯重组人干扰素α-2b凝胶,其中卡介菌多糖核酸针1 mL肌注,隔日1次;重组人干扰素α-2b凝胶局部涂擦,2次/d,两组均连用4周。观察两组患者治疗后随访3个月内的复发率和治疗期间的药物不良反应。结果治疗后随访3个月,观察组患者的复发率明显低于对照组(29.55%vs 11.36%)(χ2=4.47,P<0.05)。观察组和对照组患者治疗期间出现分别药物不良反应4例(9.09%)和2例(4.55%),症状均较轻微,两组患者治疗期间药物不良反应比较差异无统计学意义(χ2=0.18,P>0.05)。结论卡介菌多糖核酸联合重组人干扰素α-2b凝胶预防CA激光治疗术后复发的疗效较确切,能明显降低其复发率,安全性较好,为预防CA的复发提供一种新的选择。     

微量元素硒在对抗COVID-19中的作用研究进展

自新型冠状病毒肺炎（corona virus disease 2019，COVID-19）疫情爆发以来，严重急性呼吸综合征冠状病毒2（severe acute respiratory syndrome-coronavirus 2， SARS-CoV-2）引起的各类临床表现和后续并发症受到了广泛关注。有研究发现，COVID-19死亡率具有地域差异性，中度或重度缺硒地区感染人群常常具有更高的死亡率，因此硒可能在对抗COVID-19中具有一定的作用。总结了硒缺乏COVID-19患者的临床表现、硒对抗COVID-19的临床效应、以及硒对抗COVID-19的作用机制等方面的研究进展。从目前的研究结果来看，硒在应对感染SARS-CoV-2以及避免过激免疫反应导致的细胞因子风暴过程中具有积极作用，但仍然缺乏临床试验研究证据。     

重组人干扰素α2b栓剂稳定性研究

将重组人干扰素α2b栓剂在不同温度下保存不同时间,检验干扰素生物活性、溶出度试验、融变时限、pH值和微生物限度及外观的稳定性。重组人干扰素α2b栓剂在4~8℃条件下放置48个月;在20~25℃条件下放置24个月IFN生物活性未见下降,37℃放置4个月IFN生物活性未见下降。重组人干扰素α2b栓剂的生物学活性及理化性质有较好的稳定性。     

严重急性呼吸综合征冠状病毒2变异体对全球疫情防控的影响分析

由严重急性呼吸综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2）引起的新型冠状病毒肺炎（COVID-19，简称新冠肺炎）的出现，对国际公众健康构成了严重威胁，伴随COVID-19大流行而来的是SARS-CoV-2基因组的不断突变，尤其是受关注的变异体（variants of concern，VOCs）给全球COVID-19疫情防控带来了挑战。本文综述了SARS-CoV-2的突变情况和现阶段主要流行的VOCs的特征，总结了现有及潜在的COVID-19预防、诊断和治疗手段，并通过分析SARS-CoV-2变异体对全球COVID-19疫情防控措施的影响，提出合理的建议，以期为今后可能爆发的大范围流行病的防控提供理论依据。     

COVID-19疫苗的研究进展

新型冠状病毒肺炎(Coronavirus disease 2019,COVID-19)是由新型冠状病毒(Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2,SARS-CoV-2)引起的一种新的传染病。阻止COVID-19流行最有效的方法就是研制安全有效的疫苗,目前国内外多家机构开展了COVID-19疫苗的研究,包括核酸疫苗、病毒载体疫苗、灭活疫苗、重组蛋白疫苗、减毒流感病毒载体疫苗等不同类型,并取得了快速进展。本文对COVID-19疫苗的类型、研究进展、存在的问题等进行综述。     

重组人干扰素α1b对呼吸道合胞病毒感染小鼠外周血T淋巴细胞亚群及肺组织病理学的影响

目的:研究重组人干扰素α1b对呼吸道合胞病毒感染小鼠外周血T淋巴细胞亚群及肺组织病理学的影响.方法:将40只BALB/c小鼠随机分为5组,分别为正常对照组、感染模型组、重组人干扰素α1b 3.125 μg剂量组、重组人干扰素α1b 12.5 μg剂量组和重组人干扰素α1b 50 μg剂量组.建立感染小鼠模型成功后,连续雾化干预5天,第6天摘眼球取血、肝素化处理,流式细胞术检测小鼠外周血CD3+CD4+、CD3+CD8+水平.剖取小鼠左肺立即固定于10％中性福尔马林溶液24小时,石蜡包埋、切片行HE染色,光镜下观察小鼠肺组织病理学改变.结果:与正常对照组比较,其余各组小鼠外周血CD3+CD8+水平均显著降低,CD3+CD4+与CD3+CD4+/CD3+CD8+水平均显著升高,除重组人干扰素α1b 50 μg剂量组CD3+CD4+水平外,其余各组差异均有统计学意义(P＜0.05);与感染模型组比较,其余各组小鼠外周血CD3+CD8+水平均显著升高,CD3+CD4+与CD3+CD4+/CD3+CD8+水平均显著降低,除重组人干扰素α1b 3.125 μg剂量组CD3+CD8+水平外,其余各组差异均有统计学意义(P＜0.05);重组人干扰素α1b 3.125 μg、12.5μg、50μg剂量组间比较可见,随着药物剂量的成倍增加,CD3+CD8+水平呈递增趋势,CD3+CD4+与CD3+CD4+/CD3+CD8+水平呈递减趋势,除重组人干扰素α1b 3.125 μg与12.5 μg剂量组间P＞0.05,其余各组间差异均有统计学意义(P＜0.05).肺组织病理学观察到感染模型组小鼠肺组织炎性损伤显著,雾化吸入重组人干扰素α1b后,肺组织炎性损伤程度显著降低.结论:重组人干扰素α1b对RSV感染小鼠外周血T淋巴细胞亚群及肺组织病理学影响显著,具有良好的抗病毒及免疫调节作用,并在一定范围内存在剂量-效应关系.     

从包涵体中提取干扰素α-2b及其研究进展

干扰素具有抗病毒、抗肿瘤、调节免疫系统等功能,被广泛的应用于病毒引起的疾病、肿瘤和癌症的治疗中。干扰素α-2b是干扰素家族中重要的一员,然而限制干扰素α-2b蛋白产量的主要原因是包涵体蛋白在变复性过程中出现的聚集和错误折叠。本文将对如何有效的减少干扰素α-2b生产过程中产生的聚集和错误折叠及其进展进行综述。