肝细胞癌复发转移机制的研究进展

复发转移是影响肝细胞癌患者治疗疗效和长期生存的最主要因素,探讨肝细胞癌复发转移的机制,寻找早期诊断复发转移、判断患者预后的生物标记和干预治疗的靶点,已成为当今肝细胞癌研究的热点与难点。本文就其复发转移部分机制如microRNA、CD147分子、肿瘤干细胞以及肿瘤微环境等几方面的研究进展进行综述。     

肝细胞癌中FHIT基因启动子甲基化状态分析及其与临床病理特征之间的关系研究

目的:分析肝细胞癌组织中FHIT基因启动子甲基化状态及其与FHIT基因表达和肝细胞癌临床病理特征的关系。方法:运用甲基化特异性PCR(MSP)方法分析肝细胞癌组织和癌旁正常肝脏组织中FHIT基因启动子甲基化状况;应用RT-PCT和Western免疫印迹方法检测FHIT基因mRNA和蛋白的表达情况;统计学分析FHIT基因启动子甲基化与肝细胞癌临床病理特征的关系。结果:MSP分析结果表明肝细胞癌组织中FHIT基因甲基化率(60.8%)显著高于癌旁正常组织中FHIT基因甲基化(16.2%;x2=31.071,P=0.000)。同时我们还发现:发生完全或者部分甲基化的肝细胞癌组织或者癌旁正常肝组织中FHIT基因mRNA和蛋白表达水平显著降低。FHIT基因启动子甲基化和肝细胞癌患者的临床分期和肝外转移情况密切相关(P=0.006和0.049),而与其他临床病理特征无相关性(P>0.05)。结论:FHIT基因甲基化是导致FHIT基因在肝细胞癌中失活的一个重要因素,与肝细胞癌的发生密切相关,有望成为肝细胞癌早期诊断的分子检测标志物和分子治疗新靶点。     

不同临床病理特征的乳腺非特殊型浸润性癌分子亚型分析

目的:探讨不同临床病理特征的乳腺非特殊型浸润性癌的分子亚型分布特点。方法:回顾性分析309例乳腺非特殊型浸润性癌患者的临床资料,根据患者年龄、绝经情况、组织学分级和淋巴结转移情况分组,每组再根据免疫组化雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)、人类表皮生长因子受体2(HER-2)结果分为4种不同的分子亚型,分析各组中不同分子亚型的分布特点。结果:309例乳腺非特殊型浸润性癌中Lumina A型为137例(44.3%),Lumina B型为64例(20.7%),HER-2/neu型为63例(20.4%),basal cell-like型为45例(14.6%)。不同年龄段、绝经与否、不同组织学分级和淋巴结转移情况患者的分子亚型差异均具有统计学意义(P0.05)。结论:非特殊型浸润性癌的分子亚型以Luminal A型为主,其中异型性高,转移广泛的basal cell-like型的年龄分布呈现年轻化趋势。     

基于TCGA数据分析研究TMEM206在HCC中的表达及其与预后的相关性

[目的]探讨TMEM206表达在肝细胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)诊断和预后中的价值。[方法]从肿瘤基因组图谱(The Cancer Genome Atlas,TCGA)数据库下载肝细胞癌数据集表达谱及临床病理特征资料。采用KaplanMeier和Cox分析,观察TMEM206表达对肝细胞癌患者生存和预后的影响。使用TCGA数据集进行基因集富集分析(GSEA)。[结果]TMEM206在HCC肿瘤组织中的表达高于癌旁组织(P 0.000 1),并且TMEM206的表达与HCC的肿瘤分级、肿瘤分期都有显著相关。生存分析结果表明TMEM206表达越高,HCC患者的总体生存时间越短。单因素和多因素Cox分析表明,TMEM206 mRNA的表达可能是判断HCC预后的有效生物标志物。GSEA鉴定了TMEM206在HCC中的高表达可能与泛素介导的蛋白质水解、胞吞作用、RNA降解、小细胞肺癌、癌症通路、胰腺癌、胞质DNA传感途径、慢性粒细胞白血病、自然杀伤细胞介导的细胞毒性、细胞周期等反应有关。[结论]TMEM206 mRNA高表达是肝细胞癌的诊断和预后中的有效生物标志物。     

血清GP73联合Dickkopf-1、AFP对肝细胞癌的诊断价值

目的:探讨血清高尔基体蛋白(GP73)联合Dickkopf-1、甲胎蛋白(AFP)对肝细胞癌的诊断价值。方法:收集2014年9月至2016年9月我院收治的117例肝细胞癌患者(肝细胞癌组)、80例乙型病毒性肝炎患者(肝炎组),以及随机选取的80例健康体检者(对照组)为研究对象,采用酶联免疫吸附法(ELISA)测定各组对象的血清GP73、Dickkopf-1、AFP水平,并分析其与临床病理特征之间的关系,分析GP73、Dickkopf-1、AFP联合对肝细胞癌的诊断价值。结果:肝细胞癌组血清GP73、Dickkopf-1、AFP水平高于肝炎组、对照组,且肝炎组血清AFP水平高于对照组,差异有统计学意义(P0.05)。Child Pugh分级中B~C级肝细胞癌患者GP73、Dickkopf-1、AFP水平高于A级,差异有统计学意义(P0.05),不同分化程度、肿瘤直径、肿瘤数目患者的GP73、Dickkopf-1、AFP水平差异无统计学意义(P0.05)。GP73+Dickkopf-1+AFP对肝细胞癌诊断的灵敏度、特异性、阳性预测值、阴性预测值、准确率均高于GP73、Dickkopf-1、AFP的诊断结果,差异有统计学意义(P0.05)。结论:血清GP73、Dickkopf-1、AFP在肝细胞癌中呈高表达水平,三者联合可明显提高对肝细胞癌的诊断价值,临床有重要的参考价值。     

肝细胞癌相关信号通路及靶向药物的研究进展

肝细胞癌是一种多阶段病变的消化系统恶性肿瘤,也是全球癌症发病率和死亡率的重要因素。尽管局部疗法,包括手术切除、肝移植、肝动脉栓塞术有了改善,但对于大多数患者而言,预后仍然很差。随着分子生物学的发展,分子疗法,诸如索拉菲尼、激酶抑制剂都对晚期肝癌患者的生存期有了改善。识别这些异常激活的信号通路,对理解导致肝癌发生的细胞过程和分子机制有很大帮助。现综述了参与肝细胞癌肿瘤形成、增殖和生存的多种信号通路及相关靶向药物,为肝细胞癌的治疗提供理论依据。     

原发性肝透明细胞癌影像学及临床分析

目的:探讨原发性肝细胞癌(PCCCL)的影像学及临床病理等特点,提高对肝透明细胞癌的认识,早期确诊、早期治疗、改善预后等,以避免临床误诊,并评价PCCCL的预后比例及疗效。方法:回顾性分析了2009年至2010年我院肿瘤科收治的3例肝透明细胞癌患者的临床资料、影像学质料,以及临床治疗和随访情况。结果:3例均为男性,2例行氩氦刀靶向消融治疗,1例行CT引导下射频消融治疗,术后随访半年2例过世,1例生存。结论:原发性肝细胞癌透明细胞型早期诊断尤为重要,及时手术切除及消融治疗是取得较好疗效的关键。     

肿瘤突变特征与病理分型的关联研究

准确评估肿瘤的病理亚型对诊断、治疗和预后至关重要。以往病理亚型的诊断主要依赖HE染色法和免疫组织化学法,而随着测序技术的不断发展,对患者进行基因型和表型特点的个体分析成为可能,将肿瘤病理分型与基因分型结合用于疾病分型、诊治选择和疗效判断的精准医学研究逐渐兴起。不同病理亚型的肿瘤细胞来源、致癌因素和临床表型均不尽相同,其在基因组上会留下特异“印迹”,即突变特征。本研究通过整合癌症基因组数据库(The Cancer Genome Atlas, TCGA)中肾癌、肺癌和食管癌的外显子测序数据,分别对3种肿瘤通过肿瘤基因突变特征进行肿瘤病理分型聚类和预测。首先通过非监督聚类方法将3种肿瘤分别按照24种突变特征进行聚类分析,其次通过随机森林法从24种突变特征中进一步选择对于区分不同病理亚型有显著性的突变特征并进行聚类分析,构建突变特征对3种肿瘤病理亚型的分型模型。在肾癌中,该模型准确率达到了100% (95% confidence interval (CI): 0.93~1.00),肺癌和食管癌中分别达到了78% (95% CI: 0.66~0.86)和84% (95% CI: 0.60~0.97)。以上研究结果表明,突变特征作为新型分子标记物,对肿瘤的病理分型、诊断,尤其是早诊具有一定的参考意义。     

环状RNA在肝细胞癌中的作用及机制

肝细胞癌（hepatocellular carcinoma,HCC）治疗困难、预后很差,是肿瘤相关死亡中的第4大癌症,严重危害人类生命健康,但其具体发病机制却仍未完全阐明。因此,探索能调控肝细胞癌发生发展,作为肝细胞癌的诊断标志物或能预测患者预后的关键分子仍十分必要。环状RNA是前体mRNA通过反向剪接产生的由3′, 5′ 磷酸二酯键首尾连接形成的共价闭合环状结构,主要有外显子circRNA（exonic circRNA,ecircRNA）、环状内含子RNA（circular intronic RNA,ciRNA）及外显子 内含子circRNA（exon-intron circRNA,EIciRNA）三大类。由于环状RNA具有普遍性、高度保守性和稳定性,其可以参与多种癌症的发生发展过程,并且可作为肿瘤的早期诊断标志物及预后因子,因此,这是一类新型且非常有潜力应用于临床诊治各阶段的分子。近年来,有大量关于环状RNA与肝细胞癌的研究。这些研究表明,环状RNA在肝细胞癌发生发展进程中发挥的作用十分重要,并且其机制多样。因此,本文主要关注环状RNA在肝细胞癌中的最新进展,总结不同环状RNA分子对于肝细胞癌细胞恶性表型、肿瘤干细胞及肿瘤微环境中免疫细胞的作用,以及其在肝细胞癌临床转移、分期、诊断、预后等各阶段中发挥的功能及其具体作用机制。此外,本文还提出了目前研究中存在的一些问题和不足,以期为未来的研究提供一些新的思路及策略。     

环状RNA在肝细胞癌中的作用及机制

肝细胞癌（hepatocellular carcinoma,HCC）治疗困难、预后很差,是肿瘤相关死亡中的第4大癌症,严重危害人类生命健康,但其具体发病机制却仍未完全阐明。因此,探索能调控肝细胞癌发生发展,作为肝细胞癌的诊断标志物或能预测患者预后的关键分子仍十分必要。环状RNA是前体mRNA通过反向剪接产生的由3′, 5′ 磷酸二酯键首尾连接形成的共价闭合环状结构,主要有外显子circRNA（exonic circRNA,ecircRNA）、环状内含子RNA（circular intronic RNA,ciRNA）及外显子 内含子circRNA（exon-intron circRNA,EIciRNA）三大类。由于环状RNA具有普遍性、高度保守性和稳定性,其可以参与多种癌症的发生发展过程,并且可作为肿瘤的早期诊断标志物及预后因子,因此,这是一类新型且非常有潜力应用于临床诊治各阶段的分子。近年来,有大量关于环状RNA与肝细胞癌的研究。这些研究表明,环状RNA在肝细胞癌发生发展进程中发挥的作用十分重要,并且其机制多样。因此,本文主要关注环状RNA在肝细胞癌中的最新进展,总结不同环状RNA分子对于肝细胞癌细胞恶性表型、肿瘤干细胞及肿瘤微环境中免疫细胞的作用,以及其在肝细胞癌临床转移、分期、诊断、预后等各阶段中发挥的功能及其具体作用机制。此外,本文还提出了目前研究中存在的一些问题和不足,以期为未来的研究提供一些新的思路及策略。     

CD90在肝细胞肝癌组织中的表达及其与肝癌临床病理特征的关系

目的:探讨CD90在肝细胞肝癌(HCC)患者肿瘤组织中的表达及其与临床病理参数的关系,为HCC的临床治疗提供参考。方法:选择2014年3月-2015年3月在我院接受治疗的HCC患者80例,收集患者肿瘤组织及癌旁组织,另选择同期就诊的80例正常肝脏组织作为对照组。观察并比较CD90在肝癌组织、癌旁组织及正常肝脏组织中的表达情况。结果:CD90在肝癌组织、癌旁组织及正常肝脏组织中呈不同程度阳性表达(P0.05)。CD90在肝癌组织和癌旁组织中的表达显著高于正常肝脏组织,差异具有统计学意义(P0.05)。CD90在肝癌组织中的表达显著高于癌旁组织,差异具有统计学意义(P0.05)。CD90在HCC组织中的表达与肿瘤大小、肝内转移、TMN分期和病理分级有关(P0.05)。结论:CD90在肝癌组织中呈高表达,其表达水平与肝癌临床病理参数有关,可以作为HCC诊断、治疗及预后评估的参考指标。     

肝细胞癌根治性切除术后预后因素分析

目的:探讨影响肝细胞癌患者根治性术后预后相关因素。方法:回顾性分析2004年1月1日至2009年12月31日245例我院行根治性切除术的肝细胞癌患者,采用Kaplan-Meier法和Cox比例风险模型分析临床资料、手术过程、病理特征与预后的关系。结果:多因素分析结果显示术前AFP水平、术中出血量、TNM分期是影响无进展生存时间和总生存时间的独立风险因素。术前AFP水平越高、术中出血量越大、TNM分期越晚则患者无进展生存时间及总生存时间明显缩短。此外,患者出现肿瘤组织局部坏死、门静脉癌栓,则总生存时间明显缩短。结论:术前AFP水平、术中出血量、TNM分期是外科根治性切除术后肝细胞癌患者复发及死亡的相关因素,对于临床医师判断预后及延长术后生存时间具有重要的临床意义。     

乳腺化生性癌的病理特征、复发和生存情况分析

目的:探讨乳腺化生性癌的病理特征、复发和生存情况。方法:选取我院于2002年1月至2015年12月期间收治的7例乳腺化生性癌患者临床病历资料进行回顾性分析,讨论乳腺化生性癌的病理特点和鉴别诊断、组织起源以及治疗预后等。结果:7例乳腺化生性癌PR、ER和HER-2均显示为阴性,广谱CK则显示为阳性;所有入选患者均显示EGFR阳性,其中有3例患者显示p53阳性,4例患者显示CK5/6阳性。此外,3例患者经腋窝淋巴结清扫后显示有2例患者出现腋窝淋巴结转移,4例患者经前哨淋巴结活检后结果:显示无癌转移。结论:乳腺化生性癌在临床上属于乳腺癌中较为罕见的亚型,其生物学行为和生存预后均不佳,HER-2和PR、ER等多显示为阴性,容易复发,目前主要治疗方法:为在手术治疗的基础上加以放射治疗。     

SSBP1在乙肝相关性肝细胞癌中的表达及临床意义

目的:研究SSBP1在乙肝相关性肝细胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)组织中的表达及其与患者临床病理特征的关系,为肝癌的诊断和预后判断提供参考依据。方法:收集血清乙肝病毒表面抗原(HBVs Ag)阳性的HCC患者组织标本216例,采用免疫组化和Western blot检测癌及癌旁组织中SSBP1的表达水平,并进行统计分析。结果:SSBP1蛋白在癌组织中的表达水平明显高于癌旁组织(P0.05)。SSBP1表达水平与肿瘤数量、肿瘤大小、门静脉癌栓和肿瘤分级具有显著的相关性(P0.05)。SSBP1低表达患者术后总生存期及无复发生存期明显优于SSBP1高表达的患者(P0.05)。结论:SSBP1在HCC的发生发展过程中发挥重要作用,特对患者的预后判断具有一定的参考价值。     

HIF-1α、HSP90α在肝细胞癌中的表达及临床意义

目的:探讨缺氧诱导因子-1α(HIF-1α)和热休克蛋白9Oα(HSP90α)在肝细胞癌中的表达及其与临床病理特征之间的关系。方法:采用免疫组织化学Envision二步法检测H HIF-1α和HSP90α蛋白在65例肝细胞癌和癌旁组织、20例正常肝组织中的表达,并分析其与肝细胞癌临床病理因素的关系。结果:HCC组织中HIF-1α和HSP90α阳性表达率均明显高于癌旁组织及正常肝脏组织,差异均具有统计学意义(P<0.01)。HIF-1α在HCC组织中的表达与肿瘤大小、临床分期、病理分级、有无淋巴结转移、有无门静脉癌栓密切相关(P<0.01),HSP90α在HCC组织中的表达与临床分期、病理分级、有无淋巴结转移、有无门静脉癌栓密切相关(P<0.01)。Spearman相关性检验分析提示HIF-1α和HSP90α表达阳性程度呈正相关(r=0.536,P<0.01)。结论:HIF-1α和HSP90α参与肝细胞癌的发生、发展,并起协同作用,可能作为判断肝细胞癌预后的指标。     

DLL4 和VEGFR 表达与肝细胞癌临床特征的相关性研究

目的:探讨DLL4和血管内皮生长因子受体(Vascular Endothelial Growth Factor Receptor,VEGFR)基因表达与临床特征的相关性,为肝细胞癌的防治提供新的靶点。方法:采用荧光定量PCR检测DLL4和VEGFR基因的表达,DLL4与VEGFR基因表达的关系采用Spearman相关系数分析。DLL4与肝癌临床病理特征的相关性分析采用Knlskal-Wallis H方法。结果:DLL4和VEGRR在肝细胞癌组织中呈高表达,且VEGFR随着DLL4基因表达的升高而升高,呈正相关关系。DLL4基因的高表达与有无包膜、肿瘤结节数目、肿瘤直径、Edmondson-Steiner分级及有无静脉浸润均有显著的相关性(P0.05)。结论:DLL4和VEGFR在肝细胞癌组织中的高表达与临床病理特征均有显著相关性。     

凋亡诱导因子AIF在肝癌组织中的表达及临床意义*

目的:探讨凋亡诱导因子(AIF)在肝细胞癌组织中的表达及其临床意义。方法:采用免疫组织化学Envision法检测75例肝细胞癌组织及其相应癌旁肝组织、30例正常肝组织中AIF的表达,并分析其表达与肝细胞癌临床病理因素的相关性。结果:肝癌组织中AIF阳性表达率明显高于癌旁组织及正常肝组织,差异均具有统计学意义(P<0.01)。AIF在肝癌组织中的表达仅与病理分级密切相关(P<0.01),而与年龄、性别、肿瘤大小、临床分期、肿瘤数目、有无肿瘤包膜和有无淋巴结转移、有无门静脉癌栓均无关。结论:AIF表达可能参与了肝癌的发生和发展过程。     

T细胞分化蛋白2在肝细胞癌中的表达及其临床意义

目的:观察T细胞分化蛋白2(Mal2)在肝细胞癌(HCC)中的表达并探讨其临床意义。方法:采用免疫组织化学染色方法检测226例HCC患者的肿瘤组织和86例正常肝组织中Mal2蛋白的表达情况,并分析其与HCC临床病理指标的关系。通过生存分析比较不同Mal2表达水平患者的生存情况,并分析影响HCC患者生存情况的危险因素。结果:Mal2蛋白在HCC肿瘤组织中的表达水平显著高于正常肝组织(P0.05)。Mal2蛋白表达水平增高与HCC患者血管侵犯、淋巴结转移和较高的TNM分期相关。生存分析表明Mal2蛋白高表达组患者术后生存率显著低于低表达组患者(P0.05)。Mal2阳性表达、血管癌栓形成、淋巴结转移及较高的TNM分期是影响HCC患者术后生存时间的独立危险因素。结论:Mal2蛋白在HCC组织中呈过表达趋势,且与肿瘤转移密切相关,可能在HCC的诊断与预后判断中有一定的应用价值。     

Luminal B型乳腺癌不同亚型的临床病理特征及预后生存分析

摘要 目的：分析Luminal B型乳腺癌不同亚型患者的临床病理特征以及预后差异。方法：回顾性分析2006年1月至2016年1月期间上海市第六人民医院徐汇院区和临港院区收治的359例原发性Luminal B型乳腺癌患者的临床病理以及随访资料,根据Luminal B型乳腺癌分子亚型分为人表皮生长受体2（Her-2）阴性组（266例）和Her-2阳性组（93例）。比较两组患者的临床病理特征差异。绘制Kaplan-Meier生存曲线,分析两组患者5年无进展生存率和总生存率的差异,采用Cox风险比例回归分析Luminal B型乳腺癌患者预后的影响因素。结果：Her-2阳性组TNM分期Ⅲ～Ⅳ期、肿瘤组织学分级Ⅲ级、PR阴性、Ki-67高表达、淋巴结转移比例高于Her-2阴性组（P＜0.05）。Her-2阳性组5年DFS、OS生存率分别为12.90%、40.86%,分别低于Her-2阴性组的24.06%、59.77%（Log-Rankχ²=14.500、12.860,P=0.000、0.000）。TNM分期Ⅲ～Ⅳ期、淋巴结转移、Her-2阳性、PR阴性是Luminal B型乳腺癌患者不良预后的危险因素（P＜0.05）。结论：Luminal B 型乳腺癌患者不同分子亚型的TNM分期、肿瘤组织学分级、淋巴结转移、Ki-67和PR表达存在差异,同时,TNM分期、淋巴结转移、Her-2阳性、PR阴性是Luminal B 型乳腺癌患者预后不良的危险因素。     

凋亡诱导因子AIF在肝癌组织中的表达及临床意义

目的：探讨凋亡诱导因子（AIF）在肝细胞癌组织中的表达及其临床意义。方法：采用免疫组织化学Envision法检测75例肝细胞癌组织及其相应癌旁肝组织、30例正常肝组织中AIF的表达,并分析其表达与肝细胞癌临床病理因素的相关性。结果：肝癌组织中AIF阳性表达率明显高于癌旁组织及正常肝组织,差异均具有统计学意义（P〈0.01）。AIF在肝癌组织中的表达仅与病理分级密切相关（P〈0.01）,而与年龄、性别、肿瘤大小、临床分期、肿瘤数目、有无肿瘤包膜和有无淋巴结转移、有无门静脉癌栓均无关。结论：AIF表达可能参与了肝癌的发生和发展过程。