大鼠脊髓背角神经元中酸敏感离子通道的特性和功能研究

酸敏感离子通道（ASICs）是一类能被细胞外酸所激活的配体门控离子通道。本文综合报道大鼠脊髓背角神经元中ASICs的亚基组成及其功能性调节：（1）脊髓背角主要表达ASIC1a、ASIC2a和ASIC2b,但不表达ASIC1b和ASIC3;（2）在脊髓背角神经元中酸诱导电流可能由ASIC1a同聚体通道所介导;（3）胞外痛觉信号如实验性缺血和神经肽FMRF可以通过不同的机制增强脊髓背角神经元酸诱导电流;（4）炎症痛可以上调脊髓背角ASICs在转录和蛋白水平的表达。上述各点提示,在生理或病理情况下脊髓背角ASICs对脊髓水平的感觉信息传递特别是痛觉的传导可能发挥着重要作用。     

酸敏感离子通道与脑梗死

急性脑梗死约占全部脑卒中的70%,病死率和致残率高,且极易复发。但目前针对急性脑梗死在时间窗内溶栓、抗凝等治疗手段不能从根本上切实有效地修复受损脑组织,且伴有出血等风险。寻找脑梗死形成发展的原因并予以治疗迫在眉睫。酸中毒是引起缺血性脑损伤的重要机制。大量实验研究表明,酸中毒能加重神经元的缺血性损伤,且其梗死面积与酸中毒的程度直接相关。但缺血产生的酸中毒如何引起神经元损伤的确切机制尚不明确。最近研究发现酸中毒能激活一种在中枢及周围神经中广泛存在的膜通道,即酸敏感离子通道,它对Ca^2＋通透,能引起细胞内Ca^2＋超载,同时能激活胞内酶引起细胞内蛋白质、脂类及核酸的降解,加重缺血后脑损伤。本文就酸敏感离子通道1a与脑梗死做一综述。     

酸敏感离子通道与脑梗死

急性脑梗死约占全部脑卒中的70%,病死率和致残率高,且极易复发。但目前针对急性脑梗死在时间窗内溶栓、抗凝等治疗手段不能从根本上切实有效地修复受损脑组织,且伴有出血等风险。寻找脑梗死形成发展的原因并予以治疗迫在眉睫。酸中毒是引起缺血性脑损伤的重要机制。大量实验研究表明,酸中毒能加重神经元的缺血性损伤,且其梗死面积与酸中毒的程度直接相关。但缺血产生的酸中毒如何引起神经元损伤的确切机制尚不明确。最近研究发现酸中毒能激活一种在中枢及周围神经中广泛存在的膜通道,即酸敏感离子通道,它对Ca2+通透,能引起细胞内Ca2+超载,同时能激活胞内酶引起细胞内蛋白质、脂类及核酸的降解,加重缺血后脑损伤。本文就酸敏感离子通道1a与脑梗死做一综述。     

靶向酸敏感离子通道的神经保护:酸毒性损伤机制的重新审视

生理水平的质子在生物体内分布广泛,具有重要的生理功能。在特定的病理条件下,正常的酸碱平衡被破坏,导致质子大量生成和累积,产生对机体有害的酸毒(acidotoxicity)。组织酸化是多种神经系统疾病(如缺血性中风、多发性硬化症以及亨廷顿舞蹈症等)的共同病理特征,也是致这些疾病神经损伤的原因之一。质子可直接激活酸敏感离子通道(acid-sensing ion channel,ASIC),介导组织酸化相关的生理和病理功能,例如,缺血性神经损伤。一直以来,ASIC引起酸毒性神经损伤被认为主要依赖于通道介导的细胞内钙离子升高。然而,本研究组新近的研究表明ASIC1a亚型通道能够通过激活受体相互作用蛋白1(receptor-interacting protein 1,RIP1),介导不依赖于通道离子通透功能的细胞程序性坏死。另外,亚细胞定位研究发现,除了在神经元膜表面,ASIC1a还可以定位在线粒体内膜上,通过调控线粒体通透性转变(mitochondrial permeability transition,MPT)过程,在缺血性神经损伤中发挥重要作用。这些进展使人们对于ASIC介导神经元死亡的机制有了新的认识。     

Drebrin与认知功能障碍

树突棘和突触的病理改变在认知功能障碍发病机制中具有十分重要的作用,研究表明大脑发育调节蛋白（developmentregulationbrainprotein,Drebrin）能够调节树突棘和突触的形态和重塑。Drebrin的减少可能通过树突棘内细胞骨架变化,使树突棘的形态结构受到影响,导致突触功能和结构的变化。但目前阿尔茨海默病（Alzheimer’Sdisease,AD）脑内突触病理变化的具体机制及Drebrin和突触之间的关系仍不明确。探讨Drebrin与认知功能的关系及其机制,对临床上早期干预认知功能障碍、寻找AD的有效诊断治疗措施具有重要意义。     

Eph/ephrin对树突棘的调控与中枢神经系统疾病

树突棘是神经元树突上的功能性突起结构,通常作为突触后成份与投射来的轴突共同构成完整的突触连接。树突棘的形态与结构具有明显的可塑性,其变化通常会引起突触功能的改变。Eph受体酪氨酸激酶家族分子与其配体ephrin都是重要的神经导向因子,同时对树突棘结构也有直接的调控作用。Eph受体的活化可以促进树突棘的发生并影响树突棘的形态及内部结构;而Eph受体的异常也往往会损害正常的突触功能,甚至导致许多与树突棘结构异常相关的神经系统病变的发生。     

谷氨酸受体调控树突棘形态可塑性的研究进展

树突棘是神经元之间产生直接联系的部位,其形态可塑性是记忆的结构基础。谷氨酸信息传递是中枢神经信息传递的主要方式,能产生突触传递效率的可塑性,由此引起树突棘形态的可塑性变化。本文从谷氨酸受体途径的角度对树突棘形态可塑性的调控机制做一综述。谷氨酸受体主要通过其下游信号分子调节棘内肌动蛋白动力学蛋白,参与树突棘的形态发生和稳定。该作用在局部受到不同的蛋白、信号分子、激素、mi RNAs的调节,从而参与生理及病理过程。最后,提出展望,研究脑区特异的局部微环境变化对记忆相关疾病病因及治疗探讨有参考价值。     

海马CA1区锥体细胞树突分级峰电位的模型分析

脑神经元复杂的树突树结构和电压激活离子通道赋予其复杂的信息整合功能。通过神经元形态的分枝结构模型和电压激活离子通道动力学模型 ,包括远端树突高密度A型K 通道 ,对海马CA1区锥体细胞树突的信息整合特性进行了仿真研究。结果表明 ,远端树突峰电位在很大范围内具有分级放大作用 ,在一定的刺激条件下峰电位的发起部位可在树突轴上移动 ,并且轴突反传动作电位幅度在远端树突会发生突然减小。     

细胞间黏附分子5在树突棘发育和突触可塑性中的研究进展

诸多神经精神性疾病的发生均伴有树突棘发育异常。免疫球蛋白超家族成员细胞间黏附分子5(intercellular adhesion molecule 5,ICAM5)是一个通过抑制树突棘成熟,将其维持在丝状形态的跨膜蛋白,它只表达于端脑兴奋性神经元,可能与树突棘发育、突触可塑性乃至学习记忆密切相关。现综述了ICAM5的发现和特征、分子结构、基因结构、在树突棘发育过程中的作用,以及与脆性X综合征等疾病的关系,试图为阐明发育阶段脑神经元异常树突棘形成的机制提供线索。     

大鼠眶额叶GABA及其B型受体在应激性抑郁行为发生中的作用及其影响机制

为了探讨眶额叶(orbital frontal cortex,OFC)GABA及其B型受体在应激性抑郁行为发生中的作用及其影响机制,实验采用强迫游泳方法建立急性应激抑郁模型。在OFC区微量注射γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid,GABA)及其B型受体阻断剂,通过开场实验、强迫游泳方式检测动物行为学表现,用免疫组织化学染色和Western blotting方法检测OFC区Kalirin表达,用高尔基染色法观察锥体细胞树突和树突棘。结果显示:强迫游泳应激引起动物抑郁样行为表现,同时,OFC区Kalirin阳性颗粒数及表达量显著减少,且锥体细胞树突棘密度下降;OFC区微量注射GABA具有抗抑郁效应,使OFC区Kalirin表达显著升高,锥体细胞树突棘密度增加;GABA-B型受体阻断剂CGP35348可以抑制GABA的这种效应。由此可见,通过强迫游泳应激诱发的抑郁样的行为变化与OFC区Kalirin表达减少和神经元树突棘密度降低有关,GABA可能通过GABA-B型受体增加OFC区Kalirin表达,以防止神经元退行性变化而产生抗抑郁作用。     

神经解剖学和神经生理学中的基本概念简述(三)

离子通道的类型神经元细胞膜上与神经传导和突触传递有关的离子通道,有对电压变化敏感的离子通道(v),由递质致活的离子通道(t),主动运输离子通道(a)以及漏泄通道(1) 等类型。神经元膜上的钠离子通道有:Na~+v 通道,在膜电位变化下开放(一般是去极化达到-55毫伏时)。Na~+t 通道,当递质与受体蛋白质结合时开放。Na~+a 通道,完成 Na~+从神经元排出的主动运输作用。     

赢家通吃:神经环路修剪的竞争机制

人类的大脑约由一千亿个神经元组成,它们通过位于树突棘结构上的突触相互连接,形成庞大的神经网络,主宰着人们的感觉、运动、记忆与情感。这个神经网络并不是一成不变的。发育早期,神经元之间的连接迅速建立;而在个体经由青少年期向成年期转变的过程中,多余的连接经由树突棘的修剪得到清除,神经环路得到优化,从而达到最佳的信息传递与储存效果。树突棘修剪对于大脑的正常功能至关重要,在多种发育性神经系统疾病中均发现了树突棘修剪的异常,但介导该过程的分子机制是基本未知的。中国科学院神经科学研究所于翔研究组的工作发现,发育过程中小鼠感觉皮层的树突棘修剪和被保留树突棘的成熟同时受到感觉经验的双向调控,并协同变化。通过在单个树突棘的水平精细操控细胞黏附水平和神经电活动水平,于翔实验室进一步发现这种协同的成熟/修剪变化是由相邻树突棘间对一类细胞黏附分子——cadherin/catenin复合物——的竞争所介导:竞争到更多此类复合物的树突棘变得稳定、成熟,而失败的一方则被修剪。这一"赢家通吃"的竞争模型为发育过程中神经网络的优化提供了分子机制的解释,拓展了人们对于大脑可塑性的理解,并可能代表了生物系统发育的普遍策略。鉴于树突棘修剪的异常与孤独症、精神分裂症等发育性神经系统疾病密切相关,阐明其分子机制对解析上述疾病的致病机理有重要的理论与临床意义。     

膜超极化激活离子通道及其靶向抗癫痫药物研究进展

癫痫是一种较为常见的神经系统疾病,主要以大量神经元同步异常放电为特征。目前普遍认为,神经元或神经网络兴奋性和抑制性 电信号传输的失衡,是癫痫发病的最根本原因。现有的抗癫痫药物主要以钠离子通道、钙离子通道、钾离子通道、谷氨酸受体和γ-氨基丁 酸离子通道为靶点,但接受这些药物治疗后,仍有近1/3的病人无法控制癫痫发作。因此,抗癫痫药物的研发亟需新靶点和新思路。许多 研究证据表明,膜超极化激活离子通道的基因突变可以导致遗传型癫痫的发作,且在脑部损伤后,膜超极化激活离子通道会发生表达水平、 通道生物物理学性质及通道亚基构成的改变,从而增加神经元和神经网络兴奋性,促使癫痫发病。故近年来,膜超极化激活离子通道及其 靶向抗癫痫药物研究引起人们广泛关注。综述膜超极化激活离子通道与癫痫发病之间的关系,并探讨以膜超极化激活离子通道为靶点进行 抗癫痫药物开发和治疗的可行性。     

组织酸化参与外周痛觉传递的离子通道机制

组织酸化可以导致痛觉的产生.初级感觉神经元可以通过离子通道来感受外周的组织酸化.已鉴定了几个离子通道家族可能参与了外周组织酸化的感受：a.酸敏感离子通道(ASICs)是可以被酸直接门控的阳离子通道;b.辣椒素受体(VR1)可被酸敏化,同时可被pH＜6.0直接激活;c.P2X2和P2X2/3受体通道反应被酸上调;d.TwIK相关的酸感受钾通道（TASK）是被酸关闭的双孔内向整流钾通道.这些通道被酸所调控的共同结果就是提高了神经元的兴奋性.因此,它们在介导了组织酸化所诱导的痛觉感受和传递中具有重要作用.     

富含丙氨酸的豆蔻酰化蛋白酶C与阿尔茨海默病

富含丙氨酸的豆蔻酰化蛋白激酶C的作用底物(myristoylated alanine-rich C kinasesubstrate,MARCKS)作为蛋白激酶C(protein kinase C,PKC)的重要底物,主要存在于大脑神经元的树突棘,介导着神经元表面信号与肌动蛋白的运动,与树突棘可塑性密切相关。阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)患者脑组织PKC明显不足,MARCKS的磷酸化异常,这些病理表现都在AD产生痴呆症状的过程中发挥作用。故本文将对MARCKS在学习记忆功能中的作用以及AD状态下的变化进行综述。     

年龄与性别相关的大鼠视皮层树突形态变化

衰老会导致视觉功能的退化,但其潜在的神经机制尚不清楚。通过改良Golgi-Cox染色法,测定了青年雄性、青年雌性及老年雄性与老年雌性4组共20只大鼠视皮层的树突长度和树突棘密度,以研究年龄与性别对视皮层树突形态的影响。结果显示青年雄性大鼠视皮层顶树突、基树突、树突总长度均明显高于青年雌性大鼠,但这种性别差异在老年雌雄组之间并不显著,可能是由于在雄性组之间存在着明显的年龄相关性树突长度减少而在雌性组之间并不存在。青年雄性组的树突棘密度要明显高于青年雌性组,尽管衰老导致了青年雄、雌性组的树突棘密度均明显降低,但老年雄、雌性组的树突棘密度并无显著差异,这可能是由于雄性组的年龄相关性树突密度降低程度要远大于雌性组。由此可见衰老确实能导致视皮层树突形态的退化,这可能是老年性视觉功能衰退的潜在神经机制,但这种退化可能具有一定的性别差异。     

年龄与性别相关的大鼠视皮层树突形态变化

衰老会导致视觉功能的退化，但其潜在的神经机制尚不清楚。通过改良Golgi-Cox染色法，测定了青年雄性、青年雌性及老年雄性与老年雌性4组共20只大鼠视皮层的树突长度和树突棘密度，以研究年龄与性别对视皮层树突形态的影响。结果显示青年雄性大鼠视皮层顶树突、基树突、树突总长度均明显高于青年雌性大鼠，但这种性别差异在老年雌雄组之间并不显著，可能是由于在雄性组之间存在着明显的年龄相关性树突长度减少而在雌性组之间并不存在。青年雄性组的树突棘密度要明显高于青年雌性组, 尽管衰老导致了青年雄、雌性组的树突棘密度均明显降低，但老年雄、雌性组的树突棘密度并无显著差异，这可能是由于雄性组的年龄相关性树突密度降低程度要远大于雌性组。由此可见衰老确实能导致视皮层树突形态的退化，这可能是老年性视觉功能衰退的潜在神经机制，但这种退化可能具有一定的性别差异。     

关于mGluR在脆性X综合征发病机制中的研究新进展

脆性X综合征为最常见的遗传性智力低下性疾病之一,是由于FMR1基因异常导致其编码的脆性X智力低下蛋白减少或缺失所致.研究发现脆性X综合征尸解病人和FMR1基因敲除小鼠(KO鼠)神经元树突棘发育不成熟,模型小鼠海马区代谢性谷氨酸受体所触发的长时程抑制(LTD)延长,不成熟的树突棘导致突触功能障碍被认为是脑功能异常的基础.最近的研究表明,应用代谢性谷氨酸受体拮抗剂能改善由FMRP缺失所导致的突触和行为缺陷,表明mGluR功能过度激活可能参与了脆性X综合征的发病过程,但具体机制不明.FMRP是一种mRNA结合蛋白,可作为翻译抑制因子负性调节突触后膜mRNA的翻译和表达.因此推测FMRP缺乏和减少可能导致mGluR激发的mRNA翻译增多,参与神经系统发育的蛋白过度表达,而影响树突棘的发育,但具体机制仍不清楚.本文对mGluR和脆性X综合征的研究历史和最新进展进行了讨论.     

Otx1在小鼠癫痫样行为中的潜在作用机制:大脑皮质第5皮层锥体神经元生理功能的“调节者”

转录因子Otx1在大脑皮质第5皮层锥体神经元中特异性表达。该研究利用全细胞膜片钳记录技术和神经元三维形态模拟重构及定量分析平台探讨Otx1在小鼠癫痫样行为中的潜在作用机制。结果表明,在大脑皮质运动区第5皮层锥体神经元中鉴定到四种不同放电类型的神经元,即固有爆发式、节律性振荡爆发式、适应性规律式及紧张性放电型。与对照相比,Otx1突变小鼠中规律式放电神经元的比例显著升高,而爆发式放电神经元的比例显著减少并表现出增强的兴奋性。此外,Otx1突变促使神经元动作电位(action potential,AP)阈值、输入阻抗及快速后超极化电位都显著降低,进而使其兴奋性增强。Otx1突变降低神经元基树突形态结构复杂性,主要表现为基树突表面积、体积、分节表面积及分节体积的显著降低。可见,Otx1突变导致大脑皮质运动区第5皮层锥体神经元生理功能的改变可能是小鼠癫痫样行为的潜在原因。     

新生期缺氧缺血脑白质损伤大鼠神经元树突和突触损伤

目的探讨新生大鼠缺氧缺血脑白质损伤后脑内神经元的变化。方法新生3日龄SD大鼠24只,随机分为对照组和缺氧缺血脑白质损伤(WMI)组。于缺氧缺血后4周,应用免疫荧光染色检测大鼠脑内髓鞘碱性蛋白(MBP)、皮层和海马神经核抗原(Neu N)、微管相关蛋白-2(MAP-2)和突触素(Syn)的表达,应用高尔基染色法观察神经元树突变化,并应用Western blot法进一步测定Syn表达量的变化。结果免疫荧光染色结果显示:与对照组相比,WMI组MBP表达减少,皮层和海马Neu N阳性细胞数未见明显改变,MAP-2阳性细胞突起弯曲、断续;高尔基染色结果显示:WMI组树突棘数量减少;免疫荧光染色和Western blot结果显示:WMI组Syn表达量降低。结论新生大鼠发生缺氧缺血脑白质损伤后树突损伤、树突棘数量减少、突触减少导致神经元之间联系减少,可能引起学习记忆能力减退。