基于生物信息学探讨疏肝降脂颗粒调节铁死亡治疗非酒精性脂肪性肝病的作用

本研究旨在运用生物信息学方法探讨疏肝降脂颗粒调节铁死亡治疗非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD)的潜在分子机制。通过网络药理学方法获取“疏肝降脂颗粒-铁死亡”潜在的交集靶点,基于GSE89632数据集筛选“疏肝降脂颗粒-NAFLD-铁死亡”交集靶点的差异表达基因(differentially expressed genes, DEGs),并运用R4.2.2软件进行相关性分析、富集分析和免疫浸润分析。对GSE89632数据集的样本进行共识聚类,构建机器学习模型,筛选关键DEGs,构建列线图模型并验证;对关键基因进行临床相关性分析。共获得18个“疏肝降脂颗粒-NAFLD-铁死亡”DEGs,富集在Th17细胞分化、甲状腺激素信号通路、 ErbB信号通路、 IL-17信号通路等方面。随机森林(random forest, RF)模型为最优机器学习模型,AURKA、SREBF1、HMOX1、MYC和JUN是RF模型中重要性排名前五的基因,HMOX1、JUN与体重指数(body mass index, BMI)呈正相关。列线图模型可以...     

microRNA在非酒精性脂肪性肝病中的作用

microRNA(miRNA)是一类长度约为22个核苷酸的内源性非编码小分子RNA,通过影响靶mRNA的稳定性或抑制其翻译,从而对基因进行转录后水平的调控。研究发现,一些miRNA在非酒精性脂肪性肝病患者中出现差异性表达,这些差异性表达有多种功能,包括调节脂质和糖代谢,参与折叠蛋白反应、内质网应激、氧化应激、细胞分化、炎性反应及细胞凋亡。此文就miRNA在非酒精性脂肪性肝病病程中的潜在重要作用进行概述。     

细胞衰老在非酒精性脂肪性肝病发生发展中的作用

细胞衰老是细胞在受到内外环境的损伤作用后被激活的一种细胞应答状态,可作为一种固有的细胞保护机制用于抵抗这些损伤刺激。然而,长时间持续的细胞衰老状态则与炎症、纤维化以及恶性肿瘤的发生有着密切的关系,其中在非酒精性脂肪性肝病的发生发展中细胞衰老扮演着重要的角色。因此,探讨细胞衰老在非酒精性脂肪性肝病发生发展中的作用,并发现其可能用于临床治疗的分子靶点及其作用机制具有重要意义。     

胆汁酸受体在非酒精性脂肪性肝病中的作用

非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD)作为一种慢性肝病,在全球的发病率逐年递增。胰岛素抵抗和脂质代谢紊乱,以及随后的炎症反应和纤维化的激活,在其发生发展过程中发挥重要作用。但是对其认识仍很欠缺,且临床尚缺乏有效的药物。科研人员正极力探索NAFLD的相关病因及治疗的新的突破口。胆汁酸是在肝中合成的众多代谢产物之一。除帮助脂肪消化吸收外,胆汁酸还作为信号分子激活胆汁酸受体,一种重要的转录调节因子而发挥效应,对维持机体正常生理代谢至关重要。越来越多的证据表明,胆汁酸受体的功能与NAFLD的发生发展关系密切,研究其相关的作用与功能可为治疗NAFLD提供新见解和药物治疗靶点。本文就胆汁酸受体包括核受体,诸如法尼醇X受体 (farnesoid X receptor, FXR)、孕烷X受体 (pregnane X receptor ,PXR)等,和细胞表面受体,诸如跨膜G蛋白偶联胆汁酸受体5(transmembrane G protein-coupled receptor 5, TGR5)、鞘氨醇-1-磷酸受体2(phingosine-1-phosphate receptor 2, S1PR2)和毒蕈碱胆碱受体3 (M3 muscarinic receptor, M3R)通过调节胆汁酸稳态、脂质和糖代谢、能量代谢、肝的炎症和纤维化等参与NAFLD发病机制的研究进展进行总结,并进一步阐述了胆汁酸受体激动剂对NAFLD的治疗现状,以期更全面地了解NAFLD的发病机制以及为治疗找到更有效的途径。     

核因子E2相关因子2在运动改善非酒精性脂肪性肝病中的作用

核因子E2相关因子2 (nuclear factor erythroid 2-related factor 2,Nrf2)信号通路在维持心血管疾病、神经系统退行性疾病以及慢性代谢性疾病中的细胞稳态方面起关键作用。研究表明,以氧化应激、炎症和线粒体功能失调为特征的慢性疾病可通过增加Nrf2表达来恢复机体氧化还原状态,治疗或预防疾病。非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD）是一种由除酒精以外的其他多种因素导致的以肝脏脂肪变性为特征的慢性代谢性肝脏疾病,其患病率近年来在全球范围内逐渐增加。运动是防治NAFLD的有效手段,可通过运动方式、运动强度、运动环境和运动疲劳等因素影响Nrf2信号通路。本文通过阐述Nrf2信号通路的激活、其调控抗氧化的相关机制以及运动对Nrf2信号通路的影响,以NAFLD的发病机制为基础,探讨运动、Nrf2和NAFLD之间的关系,综述Nrf2在运动改善NAFLD中的作用及相关机制。为运动改善NAFLD的分子机制研究提供理论参考依据。     

非酒精性脂肪性肝病的发病机制及治疗进展

近年来,随着人们生活水平的提高,脂肪性肝病的发病率明显上升,且患病年龄趋于低龄化,已经成为严重危害我国人民健康的常见疾病,我国非酒精性脂肪性肝病的发病率明显高于酒精性脂肪性肝病。本文主要对NAFLD的发病机制及相关治疗进展做简要的综述。NAFLD的发病机制与胰岛素抵抗、氧化应激、代谢综合征、脂肪细胞因子的作用、内质网应激、及铁超载等多种因素有关。NAFLD的治疗可以从防治原发病或相关危险因素、基础治疗(行为或生活方式干预;调整饮食;运动疗法)、药物治疗以及手术治疗等方面进行。了解国际上NAFLD的发病机制以及相关治疗进展,对遏制非酒精性脂肪性肝病的发生、发展趋势有着十分重要的意义。     

非酒精性脂肪性肝病的研究进展

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)在西方国家较为常见,近年来在我国的发病呈上升趋势,且发展逐渐低龄化。非酒精性脂肪性肝病患者可能因持续性肝损伤而导致纤维化进展,可与慢性病毒性肝炎和酒精性肝病一样发展到终末期肝硬化,并出现肝硬化严重并发症,也有可能发展成肝癌,最终需要肝移植治疗。它严重危害人类的健康,影响人类的生活及生存质量。多因素的发病机制使其愈来愈被人们所重视,研究和了解非酒精性脂肪性肝病的流行病学、发病机制、诊断及治疗方法,对人类非常重要,如果在疾病的早期,也就是单纯性脂肪肝阶段就对疾病进行干预,这样可以取得很好的治疗效果,NAFLD是人类在本世纪需要面对的疾病之一,因此研究它的发病机制及治疗方法是非常必要的。     

非酒精性脂肪性肝病细胞凋亡的内质网应激启动机制

内质网应激反应,是由于某些因素导致内质网的生理功能紊乱引起的一种细胞自我防御保护机制.内质网应激所诱导的细胞凋亡是近年来新被认识的一种凋亡途径,它不同于既往经典线粒体、死亡受体介导的细胞凋亡.当短暂性内质网应激时,通过激活未折叠蛋白反应来增强机体自我保护及生存能力;而持续性应激状态下,如非酒精性脂肪性肝病所诱导的内质网应激启动一系列凋亡途径如CHOP、JNK、Caspase等,上述凋亡途径可以加速诱导肝细胞凋亡,使NAFLD向肝纤维化方向甚至肝硬化发展.     

非酒精性脂肪性肝病蛋白质组学研究进展

非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD)是一种常见慢性肝脏疾病,其发病率呈逐年上升趋势,但发病机制尚未明确,诊疗手段仍不完善.蛋白质组学(proteomics)的出现使NAFLD研究有了进一步的发展,相关研究已达21个.目前,蛋白质组学技术可以研究疾病相关的分子改变,从而寻找新的生物标志物和治疗靶标.在此,对蛋白质组学在NAFLD诊断及分期、发病机制和其他相关领域研究进展作一个较为全面的综述.首先,对研究中遇到的研究对象、样本种类、实验方法和标志物特征选择进行经验性总结.其次,除了介绍如何运用蛋白质组学研究病因、危险因素和重要分子在NAFLD发病机制中的作用,还介绍NAFLD发病机制的亚细胞蛋白质组学、修饰蛋白质组学以及蛋白质组学与转录组学相结合的研究实例.此外,对差异蛋白质的分析策略和价值作了重点阐述,收集到一些有望成为NAFLD治疗靶标的候选分子.最后,结合新技术展望研究新空间,以期能够有助于推动蛋白质组学在寻找新的疾病标志物、探索疾病分子机制和治疗靶标中开辟新的途径.     

Genetics of Nonalcoholic Fatty Liver Disease:An Overview

Nonalcoholic fatty liver disease(NAFLD) is the most common liver disease in the world today.Its incidence in adults and children is rising rapidly due to the ongoing epidemics of obesity and type 2 diabetes.Hence,it has become a global public health issue.Environmental factors have been found to play a major role in the etiology of NAFLD,especially for genetically susceptible populations. Among these,one of the most important factors is junk food,especially the typical "Western-style" diet rich in simple carbohydrates, saturated fat,and highly processed food materials.Genetic predisposition to NAFLD does occur;however,a precise definition of genetic factors responsible for NAFLD is still lacking.Specific variants of different genes have been shown to present a risk for NAFLD.Genetic studies might be helpful in the management of the disease by developing novel treatment strategies based on individual’s genotype.     

MicroRNAs in the Pathogenesis of Nonalcoholic Fatty Liver Disease

Nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD), or, more accurately, metabolic associated fatty liver disease, accounts for a large proportion of chronic liver disorders worldwide and is closely associated with other conditions such as cardiovascular disease, obesity, and type 2 diabetes mellitus. NAFLD ranges from simple steatosis to nonalcoholic steatohepatitis (NASH) and can progress to cirrhosis and, eventually, also hepatocellular carcinoma. The morbidity and mortality associated with NAFLD are increasing rapidly year on year. Consequently, there is an urgent need to understand the etiology and pathogenesis of NAFLD and identify effective therapeutic targets. MicroRNAs (miRNAs), important epigenetic factors, have recently been proposed to participate in NAFLD pathogenesis. Here, we review the roles of miRNAs in lipid metabolism, inflammation, apoptosis, fibrosis, hepatic stellate cell activation, insulin resistance, and oxidative stress, key factors that contribute to the occurrence and progression of NAFLD. Additionally, we summarize the role of miRNA-enriched extracellular vesicles in NAFLD. These miRNAs may comprise suitable therapeutic targets for the treatment of this condition.     

非酒精性脂肪性肝病大鼠肝脏PPAR-γ的表达

目的：研究PPAR-γ在非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）大鼠肝脏组织中的表达,探讨非酒精脂肪性肝病可能的发病机制。方法：雄性SD大鼠30只,随机分为A（正常组）15只普通饮食,B（高脂组）15只高脂饮食。8周后,自两组各随机抽取2只大鼠处死,光镜观察证实脂肪肝造模成功,继续喂养4周后处死所有大鼠,取血清做免疫生化检查,取肝组织标本,分别以光镜观察做出NAS评分,免疫组化和PCR法检测肝组织PPAR-γ蛋白的表达。结果：1.高脂饮食可以成功的复制NAFLD的大鼠模型;2.血清GLU、TC、TG、HDL-C、LDL-C在高脂组表达量较正常组明显升高,差异具有统计学意义（P〈0.05）;3.免疫组化显示：高脂组PPAR-γ表达量较正常组升高;结论：1.高脂饮食可成功复制NAFLD模型;2.PPAR-γ在NAFLD大鼠肝脏成脂性改变中具有重要作用。     

紫檀芪调节Keap-1/Nrf2/HO-1信号通路对非酒精性脂肪肝大鼠氧化应激和细胞凋亡的影响

摘要 目的：研究紫檀芪调节Kelch样ECH关联蛋白1（Keap-1）/核因子E2相关因子2（Nrf2）/血红素加氧酶-1（HO-1）信号通路对非酒精性脂肪肝（NAFLD）大鼠氧化应激和细胞凋亡的影响。方法：将60只SD大鼠随机分为对照组、模型组、紫檀芪低剂量组（30 mg/kg）、紫檀芪高剂量组（60 mg/kg）、紫檀芪（60 mg/kg）+N-（4-（2,3-二氢-1-（2''-甲基苯甲酰）-1H-吲哚-5-基）-5-甲基-2-噻唑基）-1,3-苯并二氧唑-5-乙酰胺（ML385）（30 mg/kg）组,每组12只。模型组与药物干预组大鼠以高脂饲料饲养诱导NAFLD模型,对照组大鼠以普通饲料饲养,各组连续喂养12周。以紫檀芪和ML385分组处理14 d后（对照组以等剂量生理盐水处理）,检测各组大鼠脂代谢指标[三酰甘油（TG）、总胆固醇（TC）及游离脂肪酸（FFA）水平]、肝指数、肝功能指标[谷丙转氨酶（ALT）及谷草转氨酶（AST）]水平、血清白细胞介素（IL）-17、IL-6、IL-10、氧化应激指标[丙二醛（MDA）、超氧化物歧化酶（SOD）及过氧化氢酶（CAT）]水平;原位末端标记法（TUNEL）染色检测各组大鼠肝细胞凋亡率;蛋白免疫印迹法检测各组大鼠肝组织凋亡相关蛋白及Keap-1/Nrf2/HO-1通路相关蛋白表达。结果：与对照组相比,模型组大鼠血清IL-10、SOD及CAT水平、肝组织Nrf2、HO-1、Bcl-2表达水平显著降低（P＜0.05）,TG、TC及FFA水平、肝指数、ALT及AST水平、血清IL-17、IL-6、MDA水平、肝细胞凋亡率、肝组织Keap-1及Bax表达水平显著升高（P＜0.05）。与模型组相比,紫檀芪低、高剂量组大鼠血清IL-10、SOD及CAT水平、肝组织Nrf2、HO-1、Bcl-2表达水平均升高（P＜0.05）,TG、TC及FFA水平、肝指数、ALT及AST水平、血清IL-17、IL-6、MDA水平、肝细胞凋亡率、肝组织Keap-1、Bax表达水平均降低（P＜0.05）;与紫檀芪低剂量组相比,紫檀芪高剂量组大鼠血清IL-10、SOD及CAT水平、肝组织Nrf2、HO-1、Bcl-2表达水平升高（P＜0.05）,TG、TC及FFA水平、肝指数、ALT及AST水平、血清IL-17、IL-6、MDA水平、肝细胞凋亡率、肝组织Keap-1及Bax表达水平降低（P＜0.05）;与紫檀芪高剂量组相比,紫檀芪+ML385组大鼠血清IL-10、SOD及CAT水平、肝组织Nrf2、HO-1、Bcl-2表达水平降低（P＜0.05）,TG、TC及FFA水平、肝指数、ALT及AST水平、血清IL-17、IL-6、MDA水平、肝细胞凋亡率、肝组织Bax表达水平升高（P＜0.05）。结论：紫檀芪可能通过激活Keap-1/Nrf2/HO-1信号通路,改善NAFLD大鼠脂代谢水平,调节炎症反应及氧化应激,减轻肝组织脂肪变性及细胞凋亡。     

非酒精性脂肪肝与脂肪性肝炎动物模型研究进展

非酒精性脂肪肝是无酒精滥用的包括单纯性脂肪肝、脂肪性肝炎、脂肪性肝纤维化和肝硬化的肝病综合征,目前已成为广受关注的肝病医学难题。随着抗脂肪肝药物的深入研究,动物模型制作得到很好发展。近年来,在大鼠、沙鼠、小鼠、兔和小猪等动物种属成功地建立了食物、胃肠外营养与蛋氨酸胆碱缺乏等诱导的单纯性脂肪肝和脂肪性肝炎动物模型,这些模型为研究脂肪肝和脂肪性肝炎的发病机理与治疗提供了机会。每种动物模型各有优缺点,合理应用动物模型能更好地开展脂肪肝病的实验和临床研究。本文综述了非酒精性脂肪肝及脂肪性肝炎动物模型制作方法的若干研究进展。