AMPK/mTOR信号通路的研究进展

mTOR是细胞生长和增殖的中枢调控因子。mTOR形成2个不同的复合物mTORC1和mTORC2。mTORC1受多种信号调节,如生长因子、氨基酸和细胞能量,同时,mTORC1调节许多重要的细胞过程,包括翻译、转录和自噬。AMPK作为一种关键的生理能量传感器,是细胞和有机体能量平衡的主要调节因子,协调多种代谢途径,平衡能量的供应和需求,最终调节细胞和器官的生长。能量代谢平衡调控是由多个与之相关的信号通路所介导,其中AMPK/mTOR信号通路在细胞内共同构成一个合成代谢和分解代谢过程的开关。此外,AMPK/mTOR信号通路还是一个自噬的重要调控途径。本文着重于目前对AMPK和mTOR信号传导之间关系的了解,讨论了AMPK/mTOR在细胞和有机体能量稳态中的作用。     

AMPK信号通路与衰老

单磷酸腺苷活化蛋白激酶AMPK(AMP-activated kinase,AMPK)是一种高度保守的细胞能量代谢调控器,在调节细胞的生长、增殖、存活及调节机体能量代谢中起着重要的作用。AMPK参与调节一系列衰老相关信号通路如SIRT1、CRTC-1等。研究AMPK与衰老相关信号通路的关系,对于揭示衰老及衰老相关疾病的发生机制具有重要意义,并为研发以AMPK信号通路为靶点的抗衰老及衰老相关疾病的治疗药物提供新策略。     

mTOR的研究进展

mTOR(mammaliantargetofrapamycin)是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶,在感受营养信号、调节细胞生长与增殖中起着关键性的作用。mTOR可磷酸化p70S6K和4E-BP1,促进蛋白质合成。mTOR的活性受氨基酸尤其是亮氨酸浓度的调节,生长因子及能量水平也能通过AMPK调节mTOR活性。PI3K/Akt和Akt/TSC1-TSC2两条信号通路都可调控mTOR活性,进而调节细胞的生长与增殖。mTOR信号通路的异常会导致肿瘤的发生,可以针对mTOR研制出治疗肿瘤的靶向药物。     

AMPK在非小细胞肺癌发生发展中的研究进展

腺苷酸活化的蛋白激酶(AMP activated protein kinase,AMPK),是细胞内重要的能量感受器,在调控细胞和机体的能量代谢中起到极其重要的作用。活化的AMPK可以增强分解代谢,抑制合成代谢,应对细胞内外环境的刺激。并且影响细胞的生长、增殖、凋亡、自噬等基本生物学过程。肿瘤细胞具有独特的能量代谢方式——Warburg现象,用于应对营养和能量的相对缺乏。AMPK干扰肿瘤细胞的独特能量代谢方式,广泛影响肿瘤的发生、生长、转移,发挥重要的肿瘤拮抗作用。非小细胞肺癌(non-small cell cancer,NSCLC)是常见恶性肿瘤的一种,具有一般恶性肿瘤的特征,近年来在NSCLC的研究进程表明:AMPK及其相关信号分子LKB1,PI3K/AKT,Ca MKKβ,PTEN等与NSCLC密切相关,活化相应通路或抑制相应通路,可显著拮抗NSCLC。从而AMPK及其相关信号分子有可能作为抗NSCLC药物的作用靶点。     

调控睾丸支持细胞增殖和分化的信号通路研究进展

支持细胞是睾丸内的一类重要细胞,能为生精过程提供转运蛋白、调节蛋白、生长因子等数十种细胞因子,参与生精细胞成熟分化的调控,对睾丸内各级生殖细胞的迁移、增殖和分化具有重要的支持作用。研究表明,在Wnt/β-catenin信号通路中,关键蛋白β-catenin的适度激活能促进睾丸支持细胞的增殖、分化;在mTOR信号通路中,mTOR基因的缺失导致睾丸支持细胞的数量减少;在TGF-β信号通路中,不同浓度的TGF-β细胞因子影响睾丸支持细胞的增殖、分化。由此可见,Wnt/β-catenin信号通路、mTOR信号通路和TGF-β信号通路在睾丸支持细胞的增殖和分化中均具有重要的调控作用。对这三条信号通路调节支持细胞增殖分化的机制以及它们之间的相互作用作一综述,旨在为深入研究调控睾丸支持细胞增殖的信号机制提供理论依据,从而进一步为雄性生育的调控及生殖方面的疾病治疗提供新思路和新方法。     

运动调控糖尿病骨病相关信号通路的研究进展

糖尿病是一种以高血糖为主要特点的慢性代谢疾病。长期患有1型和2型糖尿病的患者可能会出现骨骼并发症或"糖尿病性骨病",包括骨质减少、骨质疏松、骨关节病变和低应力骨折的发生率增加。腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)和叉头转录基因(FoxO)在糖脂代谢及骨代谢中具有重要调节作用。AMPK是mTOR和FoxO的上游调控因子,AMPK和PI3K/Akt都可以调节mTOR和FoxO1,而能量消耗是激活PI3K/Akt的因素之一,即AMP/ATP的值改变可以激活PI3K/Akt。运动能够介导上述三条通路调控糖尿病骨病,但不同形式不同负荷的运动对糖尿病骨病相关信号通路作用不一,其中运动强度是关键因素。该文查阅国内外大量文献,总结了此三者在糖尿病骨病中的调节机制,通过探讨运动介导此三者对糖尿病骨病的影响,试图为糖尿病骨病的预防和治疗提供新的理论依据。     

mTOR信号通路对脂肪生成的调控作用

脂肪组织是一种主要的能量储存和内分泌器官。脂肪生成是一系列复杂的细胞分化过程,受到细胞营养水平、激素和代谢物等调节。哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin, mTOR)复合物包括哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合体1(mammalian target of rapamycin complex 1,mTORC1)和mTORC2两种蛋白质复合体。mTOR复合物含有的脂质激酶样域奠定了mTOR通路调控脂肪生成的基础。对mTORC1和mTORC2的部分组成蛋白质研究也验证了mTOR调控成脂的功能。基于前期的研究,我们综述了miR-199a-3p、miR-103、miR-188、68 kD有丝分裂中的Src相关底物(Src-associated substrate in mitosis of 68 kD,Sam68)、内皮抑素等物质通过mTORC1和mTORC2蛋白质复合体调控脂肪生成的机制。同时,进一步构建了包括胰岛素/IGF通路、PI3K-AKT通路、氨基酸通路、AMPK通路、cAMP通路、cGMP通路、NOTCH通路以及影响上述通路的bta-miR-150、4-O-甲基蔗糖和多种蛋白质在内的mTOR信号通路调控脂肪生成的网络。本文主要综述了mTOR复合物的特性和mTOR通路调控脂肪生成方面的最新研究进展,指出mTORC2具有调控脂质摄取和脂质分解的作用,调控mTORC1功能的作用,但是有关mTORC2的研究相对mTORC1较少,因此,对脂肪生成和脂质代谢的进一步研究需要集中于mTORC2。     

腺苷酸活化蛋白激酶参与调控物质代谢及多种病理反应的分子机制

腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)在真核细胞生物中广泛存在,属于丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶,是一个参与许多细胞信号传导通路的关键蛋白,也是调节细胞能量代谢的开关,故有细胞能量调节器之称。各种导致细胞内AMP/ATP比值升高的因素均可引起AMPK活化。AMPK活化是抑制消耗ATP的合成代谢并启动生成ATP的分解代谢的过程,从而维持机体能量代谢平衡。AMPK不仅在糖脂代谢和心血管、呼吸系统、生殖系统、泌尿系统等病理反应中具有重要作用,而且在人类恶性肿瘤中也扮演着重要角色,对肿瘤细胞的增殖、生长、侵袭和转移具有复杂的调控作用。我们简要综述AMPK的生物学特性及其参与调控多种病理反应的作用机制。     

硫化氢与自噬:一把双刃剑

硫化氢(hydrogen sulfide, H_2S)被认为是第三种气体信号分子,在许多生理及病理生理情况下发挥重要的调节作用。然而,在硫化氢对自噬的作用这一方面仍有一些争论。许多信号通路参与硫化氢的促自噬作用,例如AMPK/mTOR、LKB1/STRAD/MO25以及MiR-30c信号通路。同时,也有许多信号通路在硫化氢的抗自噬作用中发挥重要作用,例如SR-A、PI3K/SGK1/GSK3β、PI3K/AKT/mTOR、Nrf2-ROS-AMPK、AMPK/mTOR以及JNK1信号通路。在治疗人类疾病时,可以设计研发新型硫化氢相关药物,通过调节自噬增加疗效。本文主要讨论硫化氢在其介导的自噬信号通路中的作用。     

运动通过调节SCFAs延缓衰老及其作用机制的研究进展

短链脂肪酸(SCFAs)作为肠道菌群的代谢产物,其水平失衡与衰老以及增龄相关疾病的发生发展关系密切。本文通过归纳、总结近年运动与老年人产SCFAs菌群相关的研究,系统论述运动对SCFAs的影响,以及SCFAs介导运动延缓衰老可能的作用机制。结果显示：运动能优化老年人肠道菌群组成,使产SCFAs菌群占比增加,促进SCFAs产生;运动调控SCFAs延缓衰老的分子机制可能涉及炎症反应、糖脂代谢及细胞自噬等多个方面。(1)炎症状态缓解：SCFAs激活GPR41/GPR43或HDAC抑制NF-κB通路,降低炎症因子水平,缓解炎性衰老。(2)改善糖脂代谢：SCFAs一方面通过GPR41/GPR43受体促进PYY、GLP-1和瘦素释放,加速血糖被骨骼肌或脂肪组织摄取利用;另一方面介导AMPK通路抑制肝脏糖异生,同时通过AMPK通路上调脂肪组织UCP-1/UCP-2等产热蛋白或ATGL等脂解蛋白表达,促进脂肪氧化与分解。(3)影响细胞自噬：SCFAs可经由AMPK/mTOR或PI3K/Akt/mTOR通路调控细胞自噬,改善衰老相关疾病病程。本文以SCFAs为切入点,对运动调控SCFAs表达进而延缓衰老...     

氨基酸信号对mTOR和GCN2通路的影响研究进展

对氨基酸的精确感应是有效调控蛋白质或氨基酸合成与分解代谢及控制采食量的关键因素。雷帕霉素靶蛋白(mTOR)和一般性调控阻遏蛋白激酶2(GCN2)作为重要的信号转导分子,位于蛋白质合成与降解过程中整个信号通路的中心位点,是调控该过程的重要通路,并对蛋白质功能与作用的表达起到至关重要的作用。现主要围绕氨基酸信号对mTOR和GCN2通路的影响进行讨论,旨在阐述氨基酸信号如何在蛋白质合成和降解过程中发挥作用。     

mTOR信号通路与衰老及衰老相关重大疾病

衰老引起多器官功能衰减,导致各种衰老相关代谢、心血管重大疾病发生和发展.哺乳动物雷帕霉素靶蛋白/雷帕霉素机能靶蛋白(mammalian/mechanistic target of rapamycin,mTOR)信号通路作为生长、发育、代谢、免疫、癌症等生理活动的主要调控者,通过影响细胞自噬、内质网应激、线粒体等形成复杂调控网络,在衰老与长寿中发挥关键作用.mTOR信号通路与许多衰老相关重大疾病(如代谢综合征、心血管疾病、神经退行性病变、肿瘤等)的发生发展密切相关,故以mTOR为靶点的药物开发与应用是未来延缓衰老及治疗衰老相关疾病的热点之一.     

FAK/mTOR信号通在肿瘤细胞中的调控作用

粘附斑激酶（focal adhesion kinase,FAK）是一种胞质非受体酪氨酸激酶,是整合素信号通路里一个重要的调节因子,在肿瘤细胞中高表达,与细胞迁移、粘附和侵袭有关。mTOR (mammalian target of rapamycin)是非典型性的Ser/Thr激酶,属于PIKK（phosphatidylinositol kinase related kinase）超家族,介导营养信号调控细胞生长、分化及代谢等生理过程。近年的研究发现FAK通过三条途径与mTOR相关联,组成FAK/mTOR信号通路,在肿瘤细胞的增殖、迁移及肿瘤微环境中发挥着重要的调控作用。本文综述了FAK、mTOR和FAK/mTOR信号通路的特点及对肿瘤细胞调控作用的研究概况,为肿瘤治疗提供参考。     

NF-κB信号与mTOR信号通路之间的信息交谈——串流

丝/苏氨酸蛋白质激酶哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)是整合细胞内外各种信号、调节蛋白质翻译、细胞生长和增殖等重要生命活动的中心信号分子。核因子-κB(nuclear factor-κB,NF-κB)是高度保守的、调节细胞生长、凋亡、血管生成的关键转录因子。mTOR信号与NF-κB信号通路可通过多种途径进行信息交谈——串流(cross-talk),在细胞生长调控及肿瘤发生与进展中有重要意义。本文就近年来有关两条通路之间串流的研究进展作一综述。     

综述: mTOR信号通路与衰老及衰老相关重大疾病

衰老引起多器官功能衰减,导致各种衰老相关代谢、心血管重大疾病发生和发展.哺乳动物雷帕霉素靶蛋白/雷帕霉素机能靶蛋白(mammalian/mechanistic target of rapamycin,mTOR)信号通路作为生长、发育、代谢、免疫、癌症等生理活动的主要调控者,通过影响细胞自噬、内质网应激、线粒体等形成复杂调控网络,在衰老与长寿中发挥关键作用.mTOR信号通路与许多衰老相关重大疾病(如代谢综合征、心血管疾病、神经退行性病变、肿瘤等)的发生发展密切相关,故以mTOR为靶点的药物开发与应用是未来延缓衰老及治疗衰老相关疾病的热点之一.     

靶向mTOR的抗肿瘤与抗衰老药物研究进展

哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)是一种丝/苏氨酸蛋白激酶,在调节细胞生长、增殖、存活、血管生成、蛋白质合成、细胞周期中发挥着重要的作用。mTOR信号通路异常与肿瘤及衰老密切相关,已成为相关疾病治疗的靶点。该文综述了mTOR对肿瘤和衰老调控的研究进展,对于揭示肿瘤及衰老相关疾病的发生机制具有重要意义,并为研发以mTOR信号通路为靶点的抗肿瘤、抗衰老的治疗药物提供了新的思路和方法。     

LKB1-AMPKα-SIRT1信号通路在奶牛脂肪组织脂代谢中的调控作用

奶牛脂肪细胞体积和数目的不断增加会导致脂肪组织脂代谢的紊乱,引起一系列相关慢性疾病如Ⅱ型糖尿病、酮病、脂肪肝、高脂血症等的发生,LKB1-AMPKα-SIRT1信号通路在奶牛脂肪组织脂代谢中起着重要的调控作用。单磷酸腺苷活化蛋白激酶(AMPK)是比较保守的丝氨酸/苏氨酸激酶,在调节能量代谢中起着枢纽作用。肝激酶B1(LKB1)属于一种丝氨酸激酶,是AMPKα的上游激酶,可参与细胞内能量代谢等多种生物活动。沉默信息调节因子1(SIRT1)是一种NAD+依赖的组蛋白去乙酰化酶,可通过去乙酰化LKB1增加AMPKα的活性。就LKB1-AMPKα-SIRT1信号转导通路在奶牛脂肪组织脂代谢紊乱中的调控机制作一综述,旨在为下一步研究奶牛脂代谢相关信号通路调控机理提供依据。     

靶向调控AKT/mTOR信号通路对骨肉瘤细胞MG63增殖、凋亡、自噬及成骨分化的影响

该文探究靶向调控AKT/mTOR信号通路后,对人骨肉瘤细胞株(MG63)增殖、凋亡、自噬及成骨分化的影响并探讨其机制。RT-PCR检测在不同恶性程度骨肉瘤细胞中AKT、mTOR基因表达的情况;选择靶向mTOR信号通路的抑制剂雷帕霉素和激活剂3-苄基-5-(2-硝基苯氧甲基)-γ-丁内酯(3-BDO),分别用CCK-8检测细胞增殖;DAPI染色、Annexin V-FITC/PI双染法检测凋亡;碱性磷酸酶(ALP)染色检测早期成骨能力;茜素红染色检测中晚期成骨能力;Western blot技术检测自噬相关蛋白及分化抑制因子(Id1)表达。结果显示,AKT/mTOR表达情况与骨肉瘤恶性程度有关;通过靶向抑制AKT/mTOR信号通路后,可抑制骨肉瘤细胞MG63增殖,促进凋亡,上调自噬水平,抑制其早、晚期成骨分化;靶向激活AKT/mTOR信号通路后,对骨肉瘤细胞MG63增殖、凋亡无明显影响,下调自噬水平,但可促进其早、晚期成骨分化。该研究表明,靶向调控AKT/mTOR信号通路与分化抑制因子(Id1)表达有关,可进一步阐明骨肉瘤发病机制,为诱导分化治疗提供理论依据。     

mTOR信号通路及其与阿尔茨海默病的关系

哺乳动物雷帕霉素靶蛋白mTOR是一个进化上十分保守的蛋白激酶,属于PIKK超家族。在细胞内mTOR存在两种功能不同的复合体mTORC1和mTORC2。mTOR主要通过接受上游信号分子Rheb、TSC1/TSC2的调控来整合细胞内外信号,其下游效应器是4E-BP和p70S6K,通过影响特定mRNA的翻译调节细胞的生长和增殖。在神经系统方面,神经元的发育、突触可塑性的调节、学习和记忆的形成都依赖于适当的mTOR通路的活化。新近的研究显示,神经退行性疾病阿尔茨海默病患者表现mTOR通路的异常,在双转基因鼠中,APP和PS1表达与mTOR/P70S6K下调关联,并影响精神状态评分。mTOR信号通路生理功能和调节机制的研究对了解AD的发病机理和寻找药物靶点具有重要意义。     

PI3K/Akt/mTOR信号传导通路与成人T淋巴细胞白血病关系的研究进展

成人T淋巴细胞白血病(ATL)是严重危害人类健康的一种疾病,它是由与H IV类似的逆转录病毒HTLV-I感染CD4+T细胞而诱发的恶性肿瘤。HTLV-Ⅰ导致ATL中起主要作用的是Tax蛋白,其反式激活作用占有重要地位,它可以激活PI3K/AKT/mTOR信号途径。PI3K/Akt/mTOR被认为是蛋白质合成的主要信号调节通路,研究表明该信号传导通路是与细胞增殖和细胞凋亡关系最密切的信号传导通路之一,其在成人T淋巴细胞白血病的发生、发展治疗及转归中发挥重要作用,并且已经成为治疗的新靶点。本文就PI3K/Akt/mTOR信号传导通路以及与ATL关系的研究进展作如下综述。