核因子E2相关因子2在运动改善非酒精性脂肪性肝病中的作用

核因子E2相关因子2 (nuclear factor erythroid 2-related factor 2,Nrf2)信号通路在维持心血管疾病、神经系统退行性疾病以及慢性代谢性疾病中的细胞稳态方面起关键作用。研究表明,以氧化应激、炎症和线粒体功能失调为特征的慢性疾病可通过增加Nrf2表达来恢复机体氧化还原状态,治疗或预防疾病。非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD）是一种由除酒精以外的其他多种因素导致的以肝脏脂肪变性为特征的慢性代谢性肝脏疾病,其患病率近年来在全球范围内逐渐增加。运动是防治NAFLD的有效手段,可通过运动方式、运动强度、运动环境和运动疲劳等因素影响Nrf2信号通路。本文通过阐述Nrf2信号通路的激活、其调控抗氧化的相关机制以及运动对Nrf2信号通路的影响,以NAFLD的发病机制为基础,探讨运动、Nrf2和NAFLD之间的关系,综述Nrf2在运动改善NAFLD中的作用及相关机制。为运动改善NAFLD的分子机制研究提供理论参考依据。     

Nrf2/ARE通路在抗病原生物感染中的作用研究进展

氧化应激反应是病原生物感染并致病的重要环节,病原生物感染可诱导宿主细胞产生大量的活性氧(ROS)或直接激活Nrf2/ARE通路,产生一系列保护性蛋白,保护宿主细胞抵抗氧化应激损伤。转录因子NF-E2相关因子2(Nrf2)是宿主细胞调节抗氧化应激的一种关键转录因子,可与抗氧化反应元件(ARE)相互作用,诱导抗氧化酶/Ⅱ相解毒酶基因的表达,从而在细胞保护防御中发挥重要作用。Nrf2的表达活性与病原生物感染密切相关,对N rf2/ARE通路在抗病原生物感染中的最新研究进展进行了综述。     

血管内皮Nrf2-ARE通路调控的研究进展与展望

核因子E2相关因子2(nuclear factor E2-related factor 2,Nrf2)是一种对细胞氧化应激十分敏感的基因转录因子,可诱导依赖抗氧化反应元件(ARE)的多种抗氧化蛋白的合成;Nrf2由Kelch样ECH相关蛋白1(Keap1)扣押于胞浆并被转运至26S蛋白酶体降解,从而维持在生理状态下Nrf2的低转录活性;创伤及氧化应激可诱导Nrf2从Keap1解离并转位至胞核,从而启动下游靶基因的转录激活.由蛋白激酶C(PKC)、丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)、肌酸激酶2(CK2)等蛋白激酶介导的Nrf2磷酸化、亲电子物质对Keap1巯基的修饰,以及泛素-蛋白酶体系统均与Nrf2-ARE通路的转录调控有关.     

Nrf2及天然产物导向的Nrf2激活剂研究进展

氧化应激能够破坏细胞内氧化还原平衡,造成系统和组织损伤,最终引起一系列疾病的产生。转录因子E2相关因子2(Nrf2),受Kelch样环氧氯丙烷相关蛋白1(Keap1)蛋白的调控,是细胞氧化应激反应中的关键因子,在氧化应激条件下,Nrf2从Keap1中分离,然后进入细胞核与抗氧化反应元件(ARE)结合,增加了Ⅱ相解毒酶的表达,保护细胞免受氧化损伤。天然产物对于药物发现具有重要意义,研究显示,Nrf2激活剂绝大多数也是天然产物或天然产物的衍生物。本文介绍Nrf2-Keap1信号通路的作用机制以及常见的天然产物导向的Nrf2激活剂。     

基于模式生物斑马鱼Nrf2的相关研究进展

Nrf2/ARE信号通路是大多数生物体内抗氧化应激反应、抵抗内外界刺激的关键通路,在抗炎症、免疫、抗肿瘤、抗凋亡、神经保护等方面起着重要的作用。斑马鱼作为一种常见的模式动物,广泛地应用于发育生物学、遗传学和毒理学等研究领域。研究表明转录因子NF_E2相关因子2(NF-E2-related factor 2,Nrf2)不仅在哺乳动物体内存在,也在斑马鱼体内存在并且高度保守,并在抗氧化应激反应中发挥着重要作用。本文通过对斑马鱼Nrf2的结构、生物学功能及其信号通路等方面的最新研究进行阐述,以期为Nrf2及其信号通路引发的相关疾病的预防和治疗提供新的思路。     

植物化学物质通过Nrf2及其相关蛋白防护/修复氧化应激损伤研究进展

Nrf2是一种表达于代谢和解毒器官诸如肝脏、肾脏、小肠的或者持续暴漏于环境中的器官诸如皮肤、肺脏和消化道的碱性的亮氨酸拉链转录因子,它的抑制因子是keap1,其介导的信号通路为生命体提供了一种至关重要的防御体系,用于对抗环境损伤和内源性应激。其激活过程是Nrf2从细胞质转入细胞核,再结合到抗氧化应答元件上调抗氧化酶、Ⅱ相解毒酶的基因表达。植物化学物质在与人类疾病斗争中发挥了重要作用,植物化学物质激活Nrf2是通过不同途径(例如MAPK、PI3-K/Akt、m TOR、AMPKα通路),激活的,上调其下游的基因表达,来对抗不同因素,例如物理因素(可见光、紫外线、伽马射线、噪声、热应激等)、化学因素(环境毒素、药物毒副作用、食源性因素等)、生物因素(生活习惯、微生物感染等)导致的氧化应激,我们结合植物化学物质在体外实验、动物实验的研究成果,为调控Nrf2的表达在各个系统疾病中的重要意义进行了综述。     

姜黄素调控Nrf2信号通路相关蛋白质缓解6周大强度运动致大鼠运动性肝损伤

姜黄素(curcumin)作为核因子E2相关因子2(Nrf2)激动剂,对肝损伤的保护作用已在多种疾病模型中得到验证,但姜黄素能否通过调控Nrf2信号通路相关蛋白质缓解大强度运动(high-intensity exercise)所致大鼠肝氧化应激损伤尚不清楚。本研究证明,大鼠训练期间以200 mg/kg/d的5 mL/kg姜黄素灌胃,可缓解6周大强度运动所致大鼠运动性肝损伤。肝组织形态观察及损伤指标检测发现,姜黄素可显著升高鼠肝指数(P0.05)及肝胆碱酯酶活性(P0.05),降低血清谷丙转氨酶和谷草转氨酶活性(P0.01),并改善肝组织形态病理性变化。Nrf2信号通路相关蛋白质的免疫组化检测发现,姜黄素显著上调肝内Nrf2和血红素氧合酶1蛋白质表达水平(P0.05)。氧化应激指标检测发现,姜黄素显著升高肝超氧化物歧化酶、过氧化氢酶和谷胱甘肽过氧化物酶活性(P0.05或P0.01),降低肝内丙二醛浓度(P0.05)。细胞凋亡水平检测及相关蛋白质的免疫组化检测发现,姜黄素显著降低肝细胞凋亡水平(P0.05),增强抗凋亡蛋白质B淋巴细胞瘤因子-2表达(P0.05),减弱促凋亡蛋白质Bcl-2相关X蛋白表达(P0.05),并提高后两者比值(P0.05)。以上结果表明,6周大强度运动期间进行姜黄素补充,能通过上调Nrf2信号通路相关蛋白质表达,改善相关抗氧化酶活性,进而有效缓解大鼠肝氧化应激状态,抑制肝细胞凋亡,保护肝组织结构和功能正常。     

葡萄籽原花青素通过Nrf2/ARE信号通路抗高糖诱导的HUVEC-12细胞氧化损伤

研究葡萄籽原花青素提取物(GSPE)对高糖诱导的人脐静脉内皮细胞HUVEC-12氧化应激损伤的保护作用及其相关机制。建立高糖诱导的HUVEC-12细胞模型,测定细胞活力,检测细胞内活性氧(ROS)水平、乳酸脱氢酶(LDH)与超氧化物歧化酶(SOD)活性及Nrf2/ARE信号通路中相关基因mRNA水平和蛋白含量。结果显示GSPE作用后显著提高HUVEC-12细胞活力,抑制高糖诱导的细胞内ROS水平升高,增强SOD活性(P0.05),并呈现剂量依赖效应。GSPE作用能同时提高抗氧化转录因子Nrf2和下游区GSH-Px、HO-1、γ-GCS、NQO1基因的表达量以及HO-1、NQO1蛋白的含量(P0.05)。结果表明GSPE能通过激活Nrf2/ARE通路对抗高糖诱导的HUVEC-12细胞氧化应激损伤。     

Nrf2 信号通路及其在肝组织中的作用

肝脏是一个多方面高度调节的防御性器官,能够抵御多种化学/ 氧化应激,而在这个防御系统的最前线是一群被称作转录因子的特殊蛋白,这些蛋白能识别并结合于特异性基因启动子区域中特异的DNA 元件,从而调节多种细胞保护性基因的基础型和诱导型表达,发挥细胞保护作用。而转录因子NF-E2 相关因子2（Nrf2）是细胞防御化学/ 氧化应激的重要调节因子之一。综述Nrf2 信号通路中主要调控因子的相互作用、Nrf2 的激活与失活机制以及Nrf2 信号通路在肝组织中的作用。     

Nrf1结构及功能研究进展

NF-E2相关因子1(Nrf1)属于CNC碱性亮氨酸拉链(basic-leucine-zipper,bZIP)调节蛋白家族。研究表明Nrf1与Nrf2有相似的下游靶基因,在抗氧化应激反应中发挥重要作用。新近发现,Nrf1在细胞组织分化发育、炎症及肝脏成瘤等方面发挥重要功能。本文将近几十年来发表的以细胞或基因敲除鼠为工具的Nrf1研究内容进行综述。     

Brazilian red propolis extract enhances expression of antioxidant enzyme genes in vitro and in vivo

ABSTRACT

Brazilian red propolis reportedly has reactive oxygen species (ROS) scavenging effects in vitro, but the cellular mechanisms remain unclear. In the present study, the effects of an ethanol extract of Brazilian red propolis (EERP) on the Nrf2-ARE intracellular antioxidant pathway were examined in vitro and in vivo. EERP and its constituents transactivated the reporter gene through the ARE sequence and enhanced the expression of Nrf2-regulated genes in HEK293 cells. It also increased Nrf2 protein in the nucleus, which was partially inhibited by kinase inhibitors. Furthermore, EERP suppressed ROS generation and cytotoxicity induced by tert-butyl hydroperoxide. In vivo, orally administered EERP increased the expression of Nrf2-regulated genes in mice liver. These results suggest that EERP is a potential resource for preventing oxidative stress-related diseases as an Nrf2 inducer.     

Role of Nrf2 in host defense against influenza virus in cigarette smoke-exposed mice

Influenza virus is a common respiratory tract viral infection. Although influenza can be fatal in patients with chronic pulmonary diseases such as chronic obstructive pulmonary disease, its pathogenesis is not fully understood. The Nrf2-mediated antioxidant system is essential to protect the lungs from oxidative injury and inflammation. In the present study, we investigated the role of Nrf2 in protection against influenza virus-induced pulmonary inflammation after cigarette smoke exposure with both in vitro and in vivo approaches. For in vitro analyses, peritoneal macrophages isolated from wild-type and Nrf2-deficient mice were treated with poly(I:C) and/or cigarette smoke extract. For in vivo analysis, these mice were infected with influenza A virus with or without exposure to cigarette smoke. In Nrf2-deficient macrophages, NF-κB activation and the induction of its target inflammatory genes were enhanced after costimulation with cigarette smoke extract and poly(I:C) compared with wild-type macrophages. The induction of antioxidant genes was observed for the lungs of wild-type mice but not those of Nrf2-deficient mice after cigarette smoke exposure. Cigarette smoke-exposed Nrf2-deficient mice showed higher rates of mortality than did wild-type mice after influenza virus infection, with enhanced peribronchial inflammation, lung permeability damage, and mucus hypersecretion. Lung oxidant levels and NF-κB-mediated inflammatory gene expression in the lungs were also enhanced in Nrf2-deficient mice. Our data indicate that the antioxidant pathway controlled by Nrf2 is pivotal for protection against the development of influenza virus-induced pulmonary inflammation and injury under oxidative conditions.     

内皮细胞和平滑肌细胞氧化应激时Nrf2/ARE信号通路对抗氧化基因表达的调控:与动脉粥样硬化和先兆子痫的关系

动脉粥样硬化、糖尿病、慢性肾功能衰竭和先兆子痫等血管疾病时活性氧(reactive oxygen species,ROS)生成增加,容易导致内皮依赖性血管舒张功能的损害和血管损伤,而细胞可以诱导多种编码Ⅱ相解毒酶和抗氧化蛋白的基因表达,从而减轻ROS和亲电子物质介导的细胞损伤。一个被称为抗氧化反应元件(antioxidant response element,ARE)或亲电子反应元件(electrophile response element,EpRE)的顺式转录调控元件,可以介导诸如亚铁血红素加氧酶1、γ-谷氨酰半胱氨酸合成酶、硫氧还蛋白还原酶、谷胱甘肽-S转移酶和NAD(P)H:苯醌氧化还原酶等基因的转录。其他抗氧化酶,如超氧化物歧化酶、过氧化氢酶和非酶清除剂(如谷胱甘肽)等也参与ROS的清除。转录因子NF-E2相关因子2(nuclear factor-erythroid 2-related factor 2, Nrf2)是属于Cap‘n’Collar家族的转录因子,具有碱性亮氨酸拉链(basic region-leucine zipper,bZIP),它在ARE介导的抗氧化基因表达中起重要的作用。在正常情况下,Kelch样环氧氯丙烷相关蛋白-1(Kelch-like ECH-associated protein-1,Keapl)与Nrf2耦联,并与肌动蛋白细胞骨架结合被锚定于胞浆,但是在半胱氨酸残基发生氧化的情况下,Nrf2和Keapl解耦联,进入细胞核并与ARE结合,从而激活多种抗氧化基因和Ⅱ相解毒酶基因的转录。蛋白激酶C、丝裂原活化蛋白激酶和磷脂酰肌醇-3激酶参与Nrf2／ARE信号转导的调控。本文综述了有关Nrf2／ARE信号转导通路在血管稳态和动脉硬化、先兆子痫等疾病情况下内皮及平滑肌细胞对抗持续性氧化应激中起的作用。     

Nrf2在阿尔茨海默病中的研究现状

阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)是最常见的神经系统变性疾病,主要病理特征为细胞外老年斑(senile plaques,SP)和细胞内神经原纤维缠结(neurofibrillary tangles,NFT)形成.但其发病机制不清,涉及多种病理学变化如炎症反应、氧化应激、线粒体功能障碍、细胞凋亡以及突触功能障碍等.核因子E2相关因子2(nuclear factor erythroid 2-related factor 2,Nrf2)是经典的调控机体抗氧化应激反应的核转录因子.Nrf2激活后诱导抗氧化蛋白的表达,提高机体的抗氧化应激能力.随着Nrf2抗氧化应激作用研究的深入,发现Nrf2不仅能够通过抗氧化应激延缓AD的发生发展,且在AD的病理性沉积物的清除、抗炎、抗凋亡、神经营养等方面扮演着重要的角色.近年来,由于多种针对单一靶点的抗AD药物临床试验的失败,有学者提出Nrf2可能是实现AD多靶点疗法的重要因子.因此,本文对Nrf2在AD中的研究现状做一综述,为寻找治疗AD潜在的生物学靶点提供理论依据.     

Gualou Guizhi Granule Protects Against Oxidative Injury by Activating Nrf2/ARE Pathway in Rats and PC12 Cells

Stroke involves numerous pathophysiological processes and oxidative stress is considered as a main cellular event in its pathogenesis. The nuclear factor erythroid-2-related factor 2 (Nrf2)/antioxidant response element (ARE) pathway plays a key role in inducing phase II detoxifying enzymes and antioxidant proteins and is now considered as a interesting therapeutic target for the treatment of stroke. The objective of this study is to investigate the protective effect of Gualou Guizhi granule (GLGZG) against oxidative stress and explore the protective mechanism of the Nrf2/ARE pathway. In vivo, administration of GLGZG in a rat model of focal cerebral ischemia significantly suppressed oxidative injury by increasing the activity of superoxide dismutase and glutathione level and decreasing reactive oxygen species and malondialdehyde levels. Western blot analysis showed that GLGZG induced nuclear translocation of Nrf2, and combined with real-time PCR results, which indicated that GLGZG up-regulated the Nrf2/ARE pathway. In addition, in cultured PC12 cells, GLGZG protected against H₂O₂ induced oxidative injury and activated the Nrf2/ARE pathway. All the results demonstrated that GLGZG in the management of cerebral ischemia and H₂O₂ induced oxidative injury may be associated with activation of Nrf2/ARE signaling pathway.