肝纤维化发病机制的研究进展

肝纤维化(liver fibrosis,LF)是一种可由多种致病因素导致的疾病,由于尚无有效的治疗手段,其已经严重地威胁着全球人的健康。虽然LF可以逆转,但更多会发生恶化进而发展为肝硬化和肝癌。目前为止,其发病机制已经可以从多方面被阐述。肝星状细胞(hepatic stellate cells,HSCs)是LF发展的中心和关键,而其他细胞也成为影响纤维化必不可少的因素。它们以细胞因子为联系,并大量分泌首要的细胞因子-转化生长因子-β1-来刺激HSCs的激活和增殖。最终,它们共同导致胶原的沉积和细胞外基质(extracellular matrix,ECM)结构的紊乱。而这其中,长链非编码RNA也积极参与了对纤维化过程的影响。本综述将从细胞、细胞因子、ECM以及基因等方面对LF的发生和发展进行探讨,从而有助于我们明确LF的发病机制,并为研发LF有效的治疗方法提供方向。     

肥胖相关脂肪组织微环境与脂肪干细胞特征的研究进展

肥胖是目前引起多种心脑血管及代谢性疾病的关键因素之一.机体肥胖引起脂肪组织微环境的改变,如炎性细胞浸润、炎性因子及细胞外基质增加等,是肥胖相关疾病发生的病理学基础.最近的研究表明,肥胖相关脂肪组织微环境的改变,直接或间接影响脂肪干细胞的干性维持、分化潜能以及能量代谢等.脂肪干细胞的特征改变引起脂肪组织结构与功能稳态调节...     

缺氧通过HIF-1α抑制hPDLFs内毒素耐受

目的:观察缺氧对人牙周膜成纤维细胞(human Periodontal Ligament Fibroblasts,hPDLFs)内毒素耐受(Endotoxin Tolerance,ET)的影响并初步探讨其可能作用机制。方法:人牙周膜经组织块和胰蛋白酶消化,原代分离培养hPDLFs并鉴定后,给予缺氧诱导,检测其炎症因子白介素-6(Interleukin 6,IL-6)和白介素-8(Interleukin 8,IL-8)的分泌情况。进一步在常氧环境下通过慢病毒过表达增强缺氧诱导因子-1α(Hypoxia Inducible Factor 1α, HIF-1α)表达或在缺氧环境下利用特异性抑制剂YC-1 (3-(50-Hydroxymethyl-20-furyl)-1-benzylindazole)抑制hPDLFs中HIF-1α表达,分析hPDLFs炎症因子IL-6和IL-8的分泌情况的变化。结果:①缺氧时,脂多糖(Lipopolysaccharides,LPS)再次刺激hPDLFs分泌炎症因子白介素IL-6、IL-8没有明显减少(P0.05),提示hPDLFs的ET能力受到抑制。②常氧环境下,与HIF-1α未过表达组相比,过表达组的hPDLFs受到LPS再次刺激后,其分泌炎症因子IL-6或IL-8的能力并未显著降低(P0.05);而在缺氧环境下,hPDLFs HIF-1α表达受到抑制后,LPS再次刺激可以显著抑制hPDLFs分泌IL-6或IL-8(P0.05)。结论:缺氧可能通过诱导HIF-1α抑制hPDLFs的ET,调节hPDLFs的免疫应答,从而加重牙周组织的免疫损伤。     

中暑致肝损伤机制的研究进展

中暑是常发生在夏季高温环境或大量运动时的急危重症,可导致包括肝脏在内的多器官功能损害。中暑的发生及发展过程经历了代偿期、急性反应期和失代偿期。近年来国内外关于中暑致肝损伤机制方面的研究表明,中暑致肝脏功能损伤可能与热的直接作用、肝细胞内线粒体功能障碍和级联放大的炎症反应有关,各环节相互促进,最终导致肝脏的损伤。而且,在肝窦内的级联放大炎症反应在中暑致肝损伤中可能起主要作用。因此,本文对近年来中暑的病理生理和中暑致肝损伤机制方面的研究及进展作一综述,为中暑致肝损伤的临床防治提供思路。     

缺氧对大鼠脑微血管内皮细胞增殖和凋亡的影响及其机制研究

目的:探讨缺氧对大鼠脑微血管内皮细胞增殖和凋亡的影响及其可能的分子机制。方法:从2周龄的SD大鼠中提取脑微血管内皮细胞。体外模拟脑缺氧微环境,将体外培养的脑微血管内皮细胞分别置于常氧(21%O_2)和低氧环境(1%O_2)下处理6、12和24小时,采用四甲基偶氮唑盐(MTT)法观测不同时间点细胞增殖能力的变化;用AnnexinV-FITC/PI双标流式细胞术观察不同时间点细胞凋亡情况;Real time-PCR和Western blot法检测细胞中(Hypoxia-inducible factor-1α) HIF-1αm RNA和蛋白的表达。进一步使用HIF-1αsi RNA靶向沉默HIF-1α基因,再检测低氧环境下HIF-1αm RNA和蛋白表达、细胞增殖以及凋亡水平的变化。结果:随着低氧处理时间的延长,大鼠脑微血管内皮细胞的增殖能力被显著抑制,同时凋亡水平显著增加,HIF-1αm RNA和蛋白表达水平显著升高。使用HIF-1αsi RNA特异性阻断HIF-1α表达后,低氧环境下HIF-1αm RNA和蛋白表达明显降低,同时细胞活性增加,细胞凋亡率显著下降。结论:缺氧微环境能够通过上调HIF-1α的表达抑制大鼠脑微血管内皮细胞增殖并促进其凋亡。     

脂肪因子omentin与临床疾病的研究进展

Omentin是主要由内脏脂肪组织的基质细胞分泌的一种具有广泛生物学效应的细胞因子,它参与调节肥胖、胰岛素抵抗、糖脂代谢、炎症反应、动脉粥样硬化、内皮细胞功能等病理生理过程。具有增强胰岛素的敏感性、抗动脉粥样硬化、减轻炎症反应、调节血管内皮细胞功能、心血管保护作用,并且与糖尿病、心血管疾病、自身免疫性疾病、肿瘤等多种临床疾病密切相关。但是它具体的作用方式及途径还不清楚,应成为下一步研究的重点。     

高氧对雄激素敏感的前列腺癌细胞移植瘤生长及其缺氧诱导因子-1α表达的影响

目的:探讨高氧对雄激素敏感的前列腺癌细胞移植瘤生长及其缺氧诱导因子-1α表达的影响。方法:将前列腺癌前列腺淋巴结癌(LNCa P)细胞接种于36只Foxn1小鼠的双侧腹,并将其随机放置于含氧量不同的气室中并分组如下:缺氧组11例,常氧组16例,高氧组9例。处理28天后进行称重,麻醉处死,从左心室取血样;分离出移植瘤并进行称重。采用Western blotting、免疫荧光分析、血红蛋白测定的方法对各组移植瘤生长、血管生成及血管化、缺氧诱导因子-1(HIF-1α)表达以及细胞信号转导因子表达进行检测。结果:缺氧组的移植瘤生长较常氧组快(P0.05);高氧组移植瘤生长与常氧组相比差异不具有统计学意义(P0.05)。高氧组移植瘤的HIF-1α、血管内皮生长因子(VEGF)和血管内皮生长因子受体2(VEGF-R2)表达均较常氧组高,而缺氧组移植瘤的HIF-1α表达与常氧组基本相似。缺氧组移植瘤的血[HB]增长率(175%)高于常氧组(45%)。高氧组的Nrf2的表达水平较常氧组明显增加(P0.05)。结论:体内高氧诱导HIF-1α在LNCa P肿瘤高表达的同时,不会加快肿瘤的生长。     

丹参酮治疗冠心病对Nrf2/ARE信号通路和氧化应激的影响

摘要 目的：分析丹参酮通过核因子E2相关因子2（Nrf2）/抗氧化反应元件（ARE）信号通路发挥抑制冠心病患者的氧化应激和心肌损伤的作用。方法：前瞻性纳入2022年6月至2023年6月我院诊断不稳定心绞痛患者84例为研究对象,随机分为对照组和观察组,每组各42例,对照组采用常规药物和介入干预,观察组加用丹参酮ⅡA磺酸钠注射液（剂量40 mg/d）,连续治疗2周。比较两组治疗前后外周血Nrf2、ARE、缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）和Caspase-1蛋白表达量,氧化应激指标活性氧簇（ROS）、丙二醛（MDA）和超氧化物歧化酶（SOD）,炎症介质肿瘤坏死因子（TNF）-α和白细胞介素（IL）-1β,心肌损伤指标肌钙蛋白I（cTnI）和肌酸激酶同工酶（CK-MB）。结果：两组治疗前上述指标均无明显差异（P＞0.05）,治疗后与治疗前比较改善明显（P＜0.05）,且观察组Nrf2和ARE蛋白表达量显著高于对照组,而HIF-1α和Caspase-1蛋白表达量显著低于对照组,ROS水平下降,MDA和SOD水平升高,TNF-α和IL-1β降低,cTnI和CK-MB水平下降（P＜0.05）。结论：丹参酮可能通过激活Nrf2/ ARE信号通路发挥抑制冠心病患者的氧化应激、炎症反应、细胞凋亡以及心肌损伤的作用。     

心力衰竭致认知功能紊乱机制的研究进展

心力衰竭(Heart Failure, HF)的主要特征在于异常的心脏收缩和(或)舒张功能,能够导致全身多脏器、多组织功能紊乱。其中HF常见的中枢系统并发症--认知功能紊乱(Cognitive Disorders, CDs)主要表现为学习能力和记忆力减退、定向力障碍以及执行力受损等;其主要病理生理机制包括:血流动力学改变及脑血流自身调节功能受损导致的脑灌注不足、自身免疫系统激活导致的神经炎症反应和神经-内分泌轴紊乱导致的内分泌紊乱等。流行病学调查发现,HF患者罹患CDs的风险明显高于非HF患者;CDs严重影响HF患者的生活质量,并显著增加不良预后的风险。本文对目前HF导致CDs的发病机制进行了详细地阐述和总结,以期有助于疾病的治疗和后续科学研究。     

炎症因子相关基因在创伤失血性休克中的研究进展

近年来研究认为在创伤失血性休克的发生发展及液体复苏、缺血再关注过程中均伴随着炎症因子的变化,现将与炎症因子密切相关基因环氧化酶-2(COX-2)、核因子κB(NF-κB)、诱导型一氧化氮合酶(iNOS)、高迁移率族蛋白1(HMGB1)、低氧诱导因子1α(HIF1α)、血红素氧合酶-1(HO-1)、寒冷诱导的RNA结合蛋白(CIRBP)在创伤失血性休克中的作用机制方面的研究及进展作一综述,为创伤失血性休克临床救治提供思路。     

小鼠胸膜纤维化模型中CX43蛋白的动态表达

目的研究博莱霉素诱导的小鼠胸膜纤维化模型中间隙连接蛋白CX43的动态表达变化,以阐明胸膜损伤而导致纤维化的机制。方法采用胸膜腔内注射博莱霉素和碳粉复制小鼠胸膜纤维化模型,分别于注射后第2,7,21d取肺及胸膜组织,免疫组化法测定CX43蛋白表达和Masson染色检测胸膜胶原表达情况。结果第2d胸膜开始增厚,以炎症细胞浸润为主,第7d胸膜增厚达到高峰,第21d胸膜变薄;胶原表达则从第7d开始增多,21d达高峰;CX43表达第2d增多,第7d达高峰,第21d较低,但均高于对照组（P〈0．05）。结论小鼠胸膜纤维化模型中,胸膜组织CX43的表达上调,并且与胸膜炎症反应有关。     

Virus–host interactions under hypoxia

Oxygen tension can exert a significant effect on viral propagation in vitro and possibly in vivo. In general, hypoxia restricts the replication of viruses that naturally infect tissues exposed to ambient oxygen and induces the growth of viruses that naturally target tissues exposed to low oxygen. Some viruses can reprogram cell bioenergetics towards lowering cellular respiration and therefore oxygen consumption in order to support their replication. Aim of this review is to summarize findings on the interplay between viral infection and oxygen levels, highlighting the implicated oxygen tension-sensitive elements and metabolic determinants and concluding with possible therapeutic approaches targeting these mediators.     

缺氧诱导因子与肾细胞癌关系的研究进展

缺氧诱导因子(hypoxia inducible factor,HIF)对维持肿瘤细胞的能量代谢、肿瘤血管生成、促进肿瘤细胞增殖和转移起着重要作用,是肿瘤细胞低氧条件下产生的关键信号分子。本综述旨在总结前人研究,阐述HIF与肾癌细胞之间的内在关系。HIF成员是参与肾癌细胞对缺氧应答反应中的关键因子,并通过靶基因的调节,促进新生血管的生成,导致肿瘤生长。其中,HIF-1α及HIF-2α在促进新生血管的生成方面发挥着主要作用。HIF-1α及HIF-2α与VEGF密切相关,随着其的表达增高,VEGF在数量上及m RNA水平上均显著增高,显示其可通过调控VEGF参与肾癌血管生成,而HIF-2α转录激活VEGF m RNA的特异性较HIF-1α更强。HIF-3α可能存在的负性调控作用,其异构体-4的作用可能与HIF-lα的负性调节有关,其可以阻止HIF-lα与下游靶基因的缺氧反应元件(hypoxia response elements,HRE)结合,同时可在转录水平抑制HIF-lα。HIF在未来可能有成为肾细胞癌治疗的靶点。     

The signaling pathway of hypoxia inducible factor and its role in renal diseases

Abstract

It is well-documented that hypoxia inducible factor (HIF) is a key mediator of tissue and cellular adaptation to hypoxia. HIF-target genes are also involved in cellular apoptosis and profibrotic mechanisms. The role of HIF in diseases is not consistent. It is a risk factor for tumor progression, whereas it plays a protective role against ischemic hypofusion. For renal diseases, it is not always a risk or protective factor. Many factors are involved in the pathogenesis of renal diseases. It is reported that HIF not only increases hypoxia tolerance, but also regulates a lot of signaling pathways. In the past decades, a number of studies were also conducted to explore the association between HIF and the risk of renal diseases. However, the role of HIF in the development of renal diseases was not entirely clear. In this study, the signal transduction pathways of HIF and its role in the pathogenesis of renal diseases were reviewed.     

HIF-1α 在垂体腺瘤中的表达及与垂体腺瘤侵袭性的关系

目的:研究缺氧诱导因子-1α(HIF-1α)在人垂体腺瘤中的表达,对HIF-1α蛋白表达与肿瘤分级进行相关性分析,探讨其表达水平与垂体腺瘤侵袭性的关系.方法:集影像学检查、内分泌学检查及病理诊断的垂体腺瘤60例,分为侵袭组和非侵袭组,其中侵袭组36例,非侵袭组24例;对照组正常脑组织5例.免疫组织化学技术检测HIF-1α蛋白的表达,结合临床资料进行统计学分析.分析垂体腺瘤HIF-1α蛋白的表达水平并与对照组进行比较,比较侵袭组和非侵袭组垂体腺瘤之间HIF-1α蛋白表达水平的差异.结果:HIF-1α蛋白在垂体腺瘤中的表达明显高于对照组,二者比较,x20.05,1=12.392,P＜0.001,有显著性差异;侵袭组HIF-1α蛋白的表达较非侵袭组显著增高,二者比较,x20.05.1=24.658,P＜0.001,有显著性差异.结论:H1F-1α是垂体腺瘤侵袭过程中的重要调控因子,与垂体腺瘤的大小、分级以及侵袭性密切相关,其作用机制有待进一步研究,其表达程度可用作垂体腺瘤预后的评估指标,为垂体腺瘤术后的复发以及相应的辅助治疗提供判断依据.有可能为人们靶向肿瘤缺氧来开发新药物提供新的作用靶点.     

PI3K/PTEN/AKT signaling regulates prostate tumor angiogenesis

PI3K pathway exerts its function through its downstream molecule AKT in regulating various cell functions including cell proliferation, cell transformation, cell apoptosis, tumor growth and angiogenesis. PTEN is an inhibitor of PI3K, and its loss or mutation is common in human prostate cancer. But the direct role and mechanism of PI3K/PTEN signaling in regulating angiogenesis and tumor growth in vivo remain to be elucidated. In this study, by using chicken chorioallantoic membrane (CAM) and in nude mice models, we demonstrated that inhibition of PI3K activity by LY294002 decreased PC-3 cells-induced angiogenesis. Reconstitution of PTEN, the molecular inhibitor of PI3K in PC-3 cells inhibited angiogenesis and tumor growth. Immunohistochemical staining indicated that PTEN expression suppressed HIF-1, VEGF and PCNA expression in the tumor xenographs. Similarly, expression of AKT dominant negative mutant also inhibited angiogenesis and tumor growth, and decreased the expression of HIF-1 and VEGF in the tumor xenographs. These results suggest that inhibition of PI3K signaling pathway by PTEN inhibits tumor angiogenesis and tumor growth. In addition, we found that AKT is the downstream target of PI3K in controlling angiogenesis and tumor growth, and PTEN could inhibit angiogenesis by regulating the expression of HIF-1 and VEGF expression through AKT activation in PC-3 cells.     

高压氧在治疗糖尿病视网膜病变中的应用进展

糖尿病视网膜病变是糖尿病最常见、最主要的微血管并发症之一,其高发病率、高致盲率特征严重威胁着人类的健康和生存质量。长期的高糖状态导致视网膜缺血缺氧是糖尿病视网膜病变的主要发病原因。控制高血糖和改善组织缺氧无疑是防治糖尿病微血管病变的有效方法之一。而高压氧治疗是许多急慢性疾病的首选或辅助治疗方法。已有大量证据表明,高压氧治疗对视网膜静脉阻塞及黄斑囊样水肿、缺血性视神经病变、中心性浆液性脉络膜视网膜病变等眼病安全有效。本文就高压氧在糖尿病视网膜病变中的应用进行综述和讨论。     

Coumestrol suppresses hypoxia inducible factor 1α by inhibiting ROS mediated sphingosine kinase 1 in hypoxic PC-3 prostate cancer cells

Among many signals to regulate hypoxia inducible factor 1α (HIF-1α), sphingosine kinase 1 (SPHK1) is also involved in various biological activities such as cell growth, survival, invasion, angiogenesis, and carcinogenesis. Thus, in the present study, molecular mechanisms of coumestrol were investigated on the SPHK1 and HIF-1α signaling pathway in hypoxic PC-3 prostate cancer cells. Coumestrol significantly suppressed SPHK1 activity and accumulation of HIF-1α in a time- and concentration-dependent manner in hypoxic PC-3 cells. In addition, coumestrol inhibited the phosphorylation status of AKT and glycogen synthase kinase-3β (GSK 3β) signaling involved in cancer metabolism. Furthermore, SPHK1 siRNA transfection, sphigosine kinase inhibitor (SKI), reactive oxygen species (ROS) enhanced the inhibitory effect of coumestrol on the accumulation of HIF-1α and the expression of pAKT and pGSK 3β in hypoxic PC-3 cells by combination index. Overall, our findings suggest that coumestrol suppresses the accumulation of HIF-1α via suppression of SPHK1 pathway in hypoxic PC-3 cells.