能量感受器 AMPK 在体调控 T 细胞代谢适应和功能发挥

初始T细胞会进行代谢重编码,进而满足分化为效应性T细胞后,所增加的对能量及生物合成的需要。但是营养物质的利用对T细胞代谢及功能的具体调控机制目前尚不清楚。本文作者证明了在营养物质利用改变的情况下,效应性T细胞代谢的变化。激活的T细胞具有葡萄糖敏感的代谢调定点,受能量感受器AMPK调控,通过调节mRNA翻译以及谷氨酰胺依赖的线粒体代谢维持T细胞生物能量合成和存活。T细胞缺失AMPKα1后,离体葡萄糖饥饿和在体病理状态下都表现出线粒体生物能量合成减少和ATP降低的现象。     

葡萄糖转运体GLUT1对CD4 T细胞激活和功能发挥至关重要

<正>CD4T细胞激活后会增殖分化为效应性T细胞和调节性T细胞,进而介导免疫反应的发生。在离体状态下,不同亚型的T细胞,其代谢方式对糖酵解和氧化磷酸化的侧重不同,对于T细胞葡萄糖摄取和代谢的在体调控机制目前尚不清楚。尽管在T细胞上有诸多葡萄糖转运体的表达,但是GLUT1缺失选择性损伤胸腺细胞和效应性T细胞的代谢和功能。而静息T细胞     

AMPK对线粒体功能的调节

5’单磷酸腺苷活化蛋白激酶（AMP—activated protein kinase,AMPK）是细胞的能量感受器,调节细胞能量代谢,在正常细胞和癌细胞中均发挥重要的生物功能,它的激活有助于纠正代谢紊乱,使细胞代谢趋向生理平衡。在细胞应急反应中,细胞感受到能量危机,ATP浓度下降,AMP浓度上升,细胞内AMP／ATP比例上升,AMPK被激活：而在病理状态下,如代谢综合征、肿瘤等,常伴随能量代谢紊乱和AMPK激活抑制,因此,AMPK被视为治疗代谢性疾病与肿瘤的潜在作用靶点。然而,AMPK对能量代谢的调节与线粒体的功能密不可分,线粒体作为细胞的能量工厂,在健康与疾病中也发挥着重要的作用。越来越多的研究表明,线粒体能影响AMPK的活性,同时AMPK也通过多方面对线粒体进行调节,线粒体相关疾病与AMPK的调节有着密切的关系。该文主要针对AMPK是如何对线粒体的合成、线粒体自噬、内源性凋亡及线粒体相关疾病等方面进行综述。     

mTOR信号通路调节细胞能量代谢的机制

细胞正常代谢过程需要持续的能量供给,而线粒体是细胞内氧化磷酸化和合成ATP的主要场所.m TOR作为细胞营养感应和能量调节因子,调控细胞的新陈代谢以及细胞周期进程和细胞生长.本文综述了m TOR对细胞线粒体功能的调控机制,m TOR与AMPK在细胞内交互调控能量平衡以及m TOR整合氨基酸和能量感应通路,以期为营养学或药理学中对癌症以及肥胖和糖尿病等代谢性疾病的干预和治疗提供指导.     

AMPK对线粒体质量的调控作用

线粒体是哺乳动物细胞内重要细胞器,通过生物合成、分裂/融合及线粒体自噬过程之间的平衡来维持线粒体质量,其功能异常将导致多种疾病的发生。腺苷酸活化蛋白激酶(AMP-activated protein kinase,AMPK)是感受细胞能量变化的关键分子,细胞能量胁迫条件下激活AMPK调控了线粒体的功能,并影响细胞能量代谢和机体的健康,提示AMPK是调控线粒体质量的重要因子。基于此,该文综述了AMPK的结构和激活因素,围绕线粒体生物合成、分裂/融合的动力学和自噬讨论AMPK对哺乳动物细胞线粒体质量的调控作用,为通过激活AMPK而调控线粒体质量,从而为维持机体健康、降低疾病发生提供理论依据。     

AMPK在机体糖脂代谢中的作用

AMP激活的蛋白激酶(AMPK)是一种广泛参与调节细胞代谢的激酶,被称为"能量感受器".一旦胞浆中AMP/ATP比例升高,或其它因素激活AMPK时,AMPK可增强葡萄糖摄取和利用,以及脂肪酸氧化,产生更多能量;同时抑制葡萄糖异生、脂质合成及糖原合成等通路,减少能量消耗,从而使细胞能量代谢保持平衡.AMPK参与调节包括胰岛β细胞、肝脏、骨骼肌和脂肪在内的多种外周组织的糖脂代谢过程.本文旨在总结并讨论AMPK在机体主要糖脂代谢器官中的作用,并重点分析其在治疗胰岛素抵抗和2型糖尿病中的潜在作用.     

AHR和HIF1-α代谢调控1型调节性T细胞分化

<正>目前,对于淋巴细胞代谢通路,及代谢本身和代谢产物对免疫反应的调节作用,仍不甚清楚。本文作者发现,缺氧诱导因子1-α(hypoxia inducible factor-1α,HIF1-α)和芳基化合物受体(aryl hydrocarbon receptor,AHR)通过代谢编码调控1型调节性T细胞(type 1 regulatory T cell,Tr1)分化。HIF1-α调节Tr1早期代谢重编码。随后,AHR促进HIF1-α降解,接管对T细胞代谢     

Th17分化调节机制及其在器官移植中的研究进展

Th17细胞是新近发现的第三类CD4+ T辅助细胞亚群,其所分泌的IL-17、IL-22等细胞因子在中性粒细胞趋化、组织重塑与修复及介导抗体蛋白的产生等具有重要作用.但Th17分化调节受外界环境影响较大,如转录因子、细胞因子、Th1、Th2和调节T细胞(Tregs)等,这些均具有决定初始CD4+ T细胞向Th17细胞的分化方向和免疫反应方向的调控作用.目前Th17在器官移植物免疫耐受中的作用越来越受到重视,明确Th17分化调节的各种影响因素,将为器官移植免疫耐受研究提供新思路.     

microRNA-122可调节线粒体的生物发生

目的探讨microRNA-122在代谢中的作用机制。方法首先通过生物信息学预测和双荧光素酶报告基因实验去验证14个代谢相关的microRNA-122靶基因,接着分别利用瞬时转染microRNA-122前体的293A细胞、HeLa细胞和HepG2细胞去检测维持线粒体形态功能的3种标志蛋白Immt、AIF、Cox IV的含量以及通过NRF-1/2及ERR-α途径直接调控线粒体生物生成的PGC-1α的表达,并同时采用线粒体DNA定量实验和活体细胞线粒体损伤/氧化(NAO)荧光测定实验检测这些相应的细胞稳定克隆中线粒体的拷贝数。结果发现其中一些预测的线粒体生物发生相关的靶基因能被microRNA-122显著影响,并且在过表达了microRNA-122前体的不同种类的细胞中Immt、AIF和Cox IV的蛋白水平,PGC-1α的RNA水平和线粒体的拷贝数都呈现较为显著的下降。结论 mi-croRNA-122可通过调节线粒体的生物发生来影响代谢。     

一氧化氮可调控线粒体的生物形成

一氧化氮 (NO)的广泛生物效应和线粒体 (Mt)作为调控细胞代谢与产能中心 ,使人们联想两者的关系。米兰大学Nisoli等采用小鼠仅表达内皮NO合酶 (eNOS)的褐脂细胞 (其所含的Mt数量多、体积大 )和白脂的 3T3 LI细胞 ,不表达任何同工型NOS的人单核细胞株U937,能稳定转染eNOS的Hela细胞 ,研究内源性NO与Mt生物形成的关系。结果观察到由eNOS产生的NO通过cGMP能提高核内具转录活性的过氧化体增殖子———激活受体γ辅激活因子 1α(peroxisomeproliferator activatedreceptorγcoactivator 1α ,PGC 1α)活性 ,PGC 1α能促使核呼吸…     

肾脏疾病中线粒体脂代谢与脂毒性的研究进展

作为高能耗器官,肾脏依赖大量的线粒体氧化脂肪酸提供能量。肾脏病理状态下白细胞分化抗原36(cluster of differentiation 36,CD36)、过氧化物酶体增殖物激活受体(peroxisome proliferator activated receptor,PPARs)、AMP依赖蛋白激酶(adenosine 5’-monophosphate-activated protein kinase,AMPK)和过氧化物酶体增殖激活受体γ辅助激活因子1α(peroxisome proliferator activated receptor gamma coactivator-1α,PGC-1α)等多种调节蛋白异常表达参与脂肪酸氧化缺陷,引发线粒体脂代谢紊乱和异位脂质堆积。异位脂质通过促炎、促凋亡和氧化应激等方式对肾脏及线粒体自身结构造成损伤,并且与血脂相互影响。线粒体脂肪酸氧化激动剂、心磷脂靶向肽和抗氧化剂以恢复线粒体稳态和功能为前提,保护肾脏免受脂毒性损伤,帮助肾功能的恢复。了解肾脏线粒体脂代谢的调控机制,进一步研发更为精准、高效的线粒体脂代谢调节剂,有望成为治疗用药的新方...     

AMPK/mTOR信号通路的研究进展

mTOR是细胞生长和增殖的中枢调控因子。mTOR形成2个不同的复合物mTORC1和mTORC2。mTORC1受多种信号调节,如生长因子、氨基酸和细胞能量,同时,mTORC1调节许多重要的细胞过程,包括翻译、转录和自噬。AMPK作为一种关键的生理能量传感器,是细胞和有机体能量平衡的主要调节因子,协调多种代谢途径,平衡能量的供应和需求,最终调节细胞和器官的生长。能量代谢平衡调控是由多个与之相关的信号通路所介导,其中AMPK/mTOR信号通路在细胞内共同构成一个合成代谢和分解代谢过程的开关。此外,AMPK/mTOR信号通路还是一个自噬的重要调控途径。本文着重于目前对AMPK和mTOR信号传导之间关系的了解,讨论了AMPK/mTOR在细胞和有机体能量稳态中的作用。     

缺氧条件下效应型记忆型CD4~+ T细胞功能的免疫代谢基础

正效应型记忆型CD4+T细胞(effector memory CD4+T cell,EM CD4+T cell),在含氧量正常的血液和缺氧的组织间循环,进而识别同源抗原,发挥免疫功能。然而,这些细胞的线粒体是如何在氧气含量不断变化的情况下,维持细胞生物能量稳定和抵抗细胞凋亡的呢?本文作者针对这一科学问题进行了研究,作者发现,缺氧状态下,相较于初始T细胞,EM CD4+T细胞能     

线粒体与多潜能干细胞功能

线粒体是细胞内重要的细胞器,主要功能是通过氧化磷酸化为细胞生命活动提供能量。近年来,研究表明,在多潜能干细胞（Pluripotent stem cells, PSCs）中线粒体表现出独有的特征,即在多能性状态下,PSCs主要依靠糖酵解提供能量,其分化期间线粒体氧化磷酸化代谢能力逐渐增强。相反,体细胞重编程为多潜能干细胞期间,线粒体氧化磷酸化向糖酵解途径的转变是其成功重编程必需的代谢过程。另外,线粒体通过生物合成和形态结构的动态重塑维持了PSCs多能性、诱导分化及诱导多能干细胞（Induced pluripotent stem cells, iPSCs）的重编程。因此,本文综述了PSCs线粒体形态结构及其在调控PSCs多能性、合成代谢、氧化还原状态的平衡、分化及重新编程中的作用,为深入了解线粒体调控PSCs功能的作用提供理论基础。     

T细胞的效应功能受有氧糖酵解的转录后调控

非增殖细胞将葡萄糖代谢为丙酮酸,进而进入线粒体的三羧酸循环,通过氧化磷酸化产生还原当量和ATP。然而,增殖细胞如激活的T细胞和癌细胞,它们进行糖酵解,在胞浆中将丙酮酸代谢为乳酸,有充足的氧气可以进行氧化磷酸化(OX-PHOS)。这一现象被称为Warburg效应。显然,后者在提供能量方面效率不如前者,提示这一过程可能有其他功能。之前有学者认为有氧糖酵解在增殖产生子细胞营养物质生物合成的过程中是必需的。但是氧化磷酸化转变为有氧糖酵解是T细胞激活而不是增殖的标志,所以作者希望探索有氧糖酵解对T细胞是否有增殖以外其他方面的功能。他们的研究成果发表在2013年6月6日在线出版的《细胞》(cell)杂志上。     

Nat Immunol:调节性T细胞Tbet、GATA-3转录因子的动态调控与免疫耐受的维持

<正>当接受到特异性的抗原刺激后,CD4+T细胞将会启动激活与分化的进程,从而进入免疫效应阶段。目前已知的效应性CD4+T细胞包括Th1,Th2,Th17,Tfh,以及一类起负向调节作用的"调节性T细胞"(regulatory T cell,Treg)。免疫学领域一致认为,CD4+T细胞的分化方向主要是由几种转录因子分别决定的:T-bet控制T细胞分化成为Th1,GATA-3控制T细胞分化成为Th2,RORγt决定T细胞分化成为Th17,而Treg的代表性转录因子是Fox P3。由于对于每一个T细胞来说,分化的命运只有一     

Th17细胞分化、调节及效应研究进展

Th17细胞作为一个不同于Th1、Th2的细胞亚群,已经被证实在自身免疫病、感染等疾病中发挥重要的作用.为了进一步认识Th17细胞的效应机制,近来对于Th17细胞的分化及调节进行了深入的研究,证实TGF-β与IL-6或者IL-21的协同作用是诱导Th17细胞分化的关键因素,而IL-23在促进IL-17分泌,增强Th17细胞效应功能方面发挥重要作用.与Th1、Th2、Treg细胞特异性的转录调节因子T-bet、GATA3、Foxp3相对应,现证实ROR-γt(retinoid-related orphanreceptors-γr)是促进Th17细胞分化、调节其功能的特异性转录调节因子.Th17细胞通过分泌IL-17A、IL-17F、IL-21、IL-22、IL-6、TNF-α等细胞因子发挥效应功能.其中IL-21作为Th17细胞的一个自分泌调节凶子,在诱导Th17分化、抑制Th1、Treg功能方面发挥关键作用.而另一方面,近来发现,重要的T细胞生长因子IL-2在维持、促进Th1、Th2、Treg及CD8 T细胞功能活性的同时,却发挥着抑制Th17细胞分化的作用.Th1、Treg、Th17细胞的分化之间存在微妙的调节关系,TGF-β的水平、作用的时间决定着上述三群T细胞的分化结局.Th17细胞与Th1细胞均是自身免疫病及感染性疾病的重要效应细胞,二者的作用是否有时间、空间、功能方面的特异性?TGF-β如何调节两群效应细胞的分化方向及功能?以及Th17细胞在体内免疫平衡中的作用,是否可以通过Th17细胞诱导免疫耐受等,是人们急于回答的非常有意义的课题.     

AMPK在胰岛素信号转导通路中的作用

单磷酸腺苷活化蛋白激酶(AMP-activated potein kinase,AMPK)作为一种细胞能量调节器,当细胞经历代谢应激反应时,伴随着细胞内AMP水平或AMP与ATP的比例升高,AMPK被AMP激活,其活化的结果导致脂肪酸氧化的增加以产生更多ATP;同时,抑制ATP消耗,综合效应是帮助细胞度过急性损伤,暂时保障细胞的存活。因为一些治疗2型糖尿病的药物通过激活AMPK而发挥作用,故AMPK被认为是各种潜在的和有效的抗糖尿病药物的靶效应器。5-氨基-4-氨甲酰咪唑核苷(5-amino-4-imidazolecarboxamide riboside,AICAR),进入细胞后被磷酸化变成ZMP,后者类似AMP也能够激活AMPK。因此,我们采用AICAR激活AMPK,观察活化的AMPK对脂肪细胞能量代谢及胰岛素信号途径的作用。结果显示,脂肪细胞中的AMPK被激活后,丙酰辅酶A(malonyl-CoA,一种脂肪酸氧化作用的抑制剂及脂肪酸合成的前体中间产物)浓度下降80%;在已分化的3T3-F442a脂肪细胞中,AICAR通过激活AMPK,增强胰岛素对Akt/PKB的激活和GSK3的磷酸化。相反,在AICAR预...     

T细胞应答的代谢特征研究进展

T细胞是参与适应性免疫应答的重要组分之一,它们通过分泌细胞因子或是直接杀伤靶细胞等发挥免疫学功能。未致敏T细胞在参与免疫应答时,会由初始T细胞活化为效应T细胞,之后则发生凋亡或转化为记忆T细胞。研究表明,T细胞的能量代谢方式与其活化与分化有着紧密的联系。不同分化阶段与不同亚群的T细胞在行使其免疫功能时具有不同的代谢特点,并由相关的信号通路调控。本文就T细胞发育、活化、分化、发挥免疫功能等阶段的代谢调节机制进行了阐述,并探讨了T细胞代谢调节在临床诊断与治疗中的应用。     

PD-1通过抑制糖酵解,促进脂质裂解和脂肪酸氧化改变T细胞代谢重编码

<正>外周免疫耐受对维持免疫系统稳态至关重要。PD-1(CD279)及其配体,PD-L1(B7-H1;CD74)和PD-L2(B7-DC;CD273),参与外周免疫耐受的调控。T细胞激活伴随代谢重编码,并影响细胞发挥不同的效应功能。本文作者发现,PD-1信号可以抑制激活T细胞上调有氧糖酵解以及氨基酸代谢,增加细胞脂肪酸β氧化。PD-1通过上调CPT1A促进内源性脂质的氧化,通过增加ATGL诱导脂质裂解。同为共抑制分子,CTLA-4则在抑制糖酵解同时却不改变脂肪酸氧化,提示CTLA-4将细胞维持在非激活的代谢状态。作者发现了PD-1介导的抑制效应性T细胞分化的代谢机制--抑