NLRP3炎性体与代谢性疾病的研究进展

代谢性疾病是由体内氨基酸、葡萄糖和脂质代谢紊乱引起的一类疾病,慢性炎症反应是其重要特征之一.Nod样受体蛋白3(Nod-like receptor protein 3,NLRP3)炎性体是位于细胞内的一种蛋白质复合体,主要功能为活化半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶1(caspase-1)以间接调控白介素1β(IL-1β)、IL-18和IL-33等的成熟和分泌.NLRP3炎性体是炎性体相关研究的热点,多种内源性或外源性危险信号通过激活这一蛋白质复合体上调炎性因子的表达水平,从而促进多种代谢性疾病的发生发展.本文对NLRP3炎性体的结构、功能、调节以及在代谢性疾病中的作用做一综述,以期为代谢性疾病的防治提供新靶点.     

NLRP3炎症体与痛风的研究进展

痛风是由于机体血尿酸过饱和形成针状尿酸盐(Monosodium urate,MSU)沉积在关节腔导致的炎症。IL-1β是急性痛风性关节炎进程中重要的细胞因子,与炎症的产生以及炎症的级联放大反应有关,IL-1β的产生与细胞中炎症小体NLRP3复合体密切相关。研究者认为NLRP3炎症体是痛风性关节炎反应进程中的关键环节,痛风也被称为NLRP3炎症体相关疾病。本文综述了NLRP3炎症体与痛风的关系、相关机制,以及靶向NLRP3炎症体的小分子抑制剂,为今后寻找结构新颖、高效低毒的抗痛风新药的研究提供参考。     

Leishmania Lipophosphoglycan Triggers Caspase-11 and the Non-canonical Activation of the NLRP3 Inflammasome

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胆固醇结晶激活动脉粥样硬化斑块巨噬细胞NLRP3炎症体的途径

动脉粥样硬化既是胆固醇在血管壁聚集的疾病,也是发生在动脉壁的一种低强度慢性炎症形式。近年来有研究证实胆固醇结晶在动脉粥样硬化发生发展中具有重要作用。新的显微技术证实,胆固醇结晶在动脉粥样硬化斑块形成的早期即已出现,并与早期炎症有关。胆固醇结晶通过诱发局部炎症,促进大的脂质核心形成;刺破纤维帽,导致斑块破裂进而促进动脉粥样硬化斑块的进展。在影响斑块进程中,NLRP3炎症体的激活对此发挥了重要的作用。NLRP3炎症体是研究最多最明确的炎症体,其与非炎症性疾病的发生发展密切相关。以胆固醇结晶激活NLRP3炎症体的途径作为研究靶点,为动脉粥样硬化的诊断和治疗提供了新的思路和方法。该文就胆固醇结晶在动脉粥样硬化斑块中激活巨噬细胞NLRP3炎症体的两种途径做一综述。     

病毒感染对NLRP3炎症小体活化、组装和效应的影响

炎症小体是存在于胞浆的大分子多蛋白复合物,在感染或应激状态下被激活,并触发IL-1β和IL-18等促炎细胞因子的释放,诱导细胞焦亡,从而参与先天免疫防御。NLRP3识别病毒复制过程中产生的各种病原体相关分子模式（PAMP）和危险相关分子模式（DAMP）,启动NLRP3炎症小体依赖的抗病毒免疫反应。但是,有些病毒也进化出复杂的策略而靶向炎症小体,以逃避天然免疫监视。本综述讨论了病毒感染过程对NLRP3炎症小体的活化、组装和效应的影响。     

TRAF6调控NLRP3炎症小体信号通路的机制研究

目的:研究肿瘤坏死因子受体相关因子6(TRAF6)对NOD样受体蛋白3(NLRP3)炎症小体信号通路调控作用的机制。方法:利用免疫共沉淀和免疫印迹在HEK-293T细胞中研究TRAF6与NLRP3的相互作用;通过检测乳酸脱氢酶(LDH),在THP-1细胞中研究TRAF6对NLRP3炎症小体信号通路活性的影响。结果:TRAF6通过与NLRP3的相互作用增加NLRP3的稳定性,进而促进NLRP3炎症小体信号通路介导的LDH的释放。结论:TRAF6通过增加NLRP3的稳定性正调控NLRP3炎症小体信号通路。     

The Hepatitis C Virus-induced NLRP3 Inflammasome Activates the Sterol Regulatory Element-binding Protein (SREBP) and Regulates Lipid Metabolism

Hepatitis C virus (HCV) relies on host lipids and lipid droplets for replication and morphogenesis. The accumulation of lipid droplets in infected hepatocytes manifests as hepatosteatosis, a common pathology observed in chronic hepatitis C patients. One way by which HCV promotes the accumulation of intracellular lipids is through enhancing de novo lipogenesis by activating the sterol regulatory element-binding proteins (SREBPs). In general, activation of SREBPs occurs during cholesterol depletion. Interestingly, during HCV infection, the activation of SREBPs occurs under normal cholesterol levels, but the underlying mechanisms are still elusive. Our previous study has demonstrated the activation of the inflammasome complex in HCV-infected human hepatoma cells. In this study, we elucidate the potential link between chronic hepatitis C-associated inflammation and alteration of lipid homeostasis in infected cells. Our results reveal that the HCV-activated NLRP3 inflammasome is required for the up-regulation of lipogenic genes such as 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A synthase, fatty acid synthase, and stearoyl-CoA desaturase. Using pharmacological inhibitors and siRNA against the inflammasome components (NLRP3, apoptosis-associated speck-like protein containing a CARD, and caspase-1), we further show that the activation of the NLRP3 inflammasome plays a critical role in lipid droplet formation. NLRP3 inflammasome activation in HCV-infected cells enables caspase-1-mediated degradation of insulin-induced gene proteins. This subsequently leads to the transport of the SREBP cleavage-activating protein·SREBP complex from the endoplasmic reticulum to the Golgi, followed by proteolytic activation of SREBPs by S1P and S2P in the Golgi. Typically, inflammasome activation leads to viral clearance. Paradoxically, here we demonstrate how HCV exploits the NLRP3 inflammasome to activate SREBPs and host lipid metabolism, leading to liver disease pathogenesis associated with chronic HCV.     

SFTSV Infection Induces BAK/BAX-Dependent Mitochondrial DNA Release to Trigger NLRP3 Inflammasome Activation

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尿酸及NLRP3炎症小体与妊娠期高血压的相关性分析

目的:观察妊娠期高血压孕产妇尿酸与Nod样受体蛋白3(nucleotide-binding oligomerization domain-leucine-rich repeats containing pyrin domain 3,NLRP3)炎症小体表达,分析二者与疾病的相关性,为妊娠期高血压的诊断提供参考。方法:选择我院产科2016年3月至2019年3月常规产检并诊断为妊娠期高血压孕产妇200例为研究组,参照《妊娠期高血压诊治指南(2015)》中各妊娠期高血压分级标准将研究组200例孕产妇分为妊娠期高血压组(86例)、轻度子痫前期组(57例)、重度子痫前期组(57例),另选择同期在我院接受常规产检的200例健康孕产妇作为对照组。检测并比较4组孕产妇血清尿酸、NLRP3炎症小体m RNA及NLRP3蛋白表达,经双变量Spearman相关性分析检验各指标与疾病的相关性。结果:4组孕产妇年龄、孕周、孕次、产次等一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05);重度子痫前期组血清尿酸水平、NLRP3 mRNA及NLRP3蛋白表达最高,后由高至低依次为轻度子痫前期组、妊娠期高血压组、对照组,组间两两比较差异均有统计学意义(P<0.05);经双变量Spearman相关性分析检验证实,血清尿酸、NLRP3 mRNA表达和蛋白表达与妊娠期高血压发生发展均呈正相关(r=0.709、0.833、0.693,P均<0.001)。结论:妊娠期高血压孕产妇血清尿酸与NLRP3炎症小体水平上调,且随着孕产妇病情的加重升高,可考虑将其作为妊娠期高血压疾病早期诊断及预后评估的血清学参考指标。     

An Acetylation Switch of the NLRP3 Inflammasome Regulates Aging-Associated Chronic Inflammation and Insulin Resistance

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NLRP3炎性小体及其下游产物在TAO和ASO患者动脉中的表达及意义

目的:探讨NLRP3炎性小体及其下游产物在血栓闭塞性脉管炎(TAO)和动脉粥样硬化闭塞症(ASO)患者动脉中的表达及意义。方法:选择8例TAO患者截肢后的下肢动脉,13例ASO患者截肢后的下肢动脉,5例因窒息死亡的新生儿主动脉,将三组动脉分别进行HE染色及免疫组化分析,半定量的测量3组动脉中NLRP3、Caspase-1、IL-1β和IL-18的累积光密度值(IOD)并进行组间比较。结果:3组动脉组织的HE染色结果均符合其特征。TAO组和ASO组动脉组织中NLRP3、Caspase-1、IL-1β和IL-18的表达与对照组相比均显著升高,差异具有统计学意义(P0.05)。结论:NLRP3、Caspase-1、IL-1β和IL-18在TAO和ASO患者动脉组织中的表达明显升高,NLRP3炎性小体及其下游产物可能参与了TAO和ASO的发病过程。     

NLRP3 炎性小体研究新进展

NLRP3 炎性小体是一种分子量约为700Kda 的大分子多蛋白复合体,能被多种病原相关的分子模式或损伤相关的分子模式 活化,对固有免疫系统免疫功能的发挥具有极其重要的作用。但如果其被过度激活则可通过活化的半胱天冬酶-1 持续地将 pro-IL-1茁和pro-IL-18 剪切为成熟的IL-1茁和IL-18,进而激活下游信号转导通路,产生大量的炎性介质,引起机体发生严重的炎 症反应,最终促进多种炎症性疾病的发生与发展,如Muckle-Wells综合征、2 型糖尿病、非酒精性脂肪肝、动脉粥样硬化、炎症性肠 病和阿尔兹海默病等。因此,对NLRP3 炎性小体进行深入的研究不仅有助于阐释固有免疫系统如何有效地发挥其免疫功能,而 且作为系列炎症反应的核心,NLRP3 炎性小体还可能成为多种炎症性疾病防治的新靶点。我们就NLRP3 炎性小体的结构与功 能,激活与调控,分布与疾病的近期研究作一综述。     

NLRP3炎性小体研究新进展

NLRP3炎性小体是一种分子量约为700Kda的大分子多蛋白复合体,能被多种病原相关的分子模式或损伤相关的分子模式活化,对固有免疫系统免疫功能的发挥具有极其重要的作用。但如果其被过度激活则可通过活化的半胱天冬酶-1持续地将pro-IL-1β和pro-IL-18剪切为成熟的IL-1β和IL-18,进而激活下游信号转导通路,产生大量的炎性介质,引起机体发生严重的炎症反应,最终促进多种炎症性疾病的发生与发展,如Muckle—wells综合征、2型糖尿病、非酒精性脂肪肝、动脉粥样硬化、炎症性肠病和阿尔兹海默病等。因此,对NLRP3炎性小体进行深入的研究不仅有助于阐释固有免疫系统如何有效地发挥其免疫功能,而且作为系列炎症反应的核心,NLRP3炎性小体：还可能成为多种炎症性疾病防治的新靶点。我们就NLRP3炎性小体的结构与功能,激活与调控,分布与疾病的近期研究作一综：违。     

小檗碱通过抑制经典的NLRP3炎症小体活化通路来下调LPS诱导的HUVEC炎症反应*

目的:探讨小檗碱(Berberine, Ber)对脂多糖(Lipopolysaccharide, LPS)诱导的人脐静脉血管内皮细胞(Human Umbilical VeinEndothelial Cells, HUVEC)炎症反应的抑制作用及相关机制。方法:MTT法检测不同浓度的Ber对HUVEC存活率的影响。以0.05μg/mL LPS刺激HUVEC建立炎症反应模型,并分别给予1.25、2.5、5μM Ber干预,Elisa检测Ber对炎症因子TNF-α、IL-1β分泌的影响,免疫印迹法检测Ber对NLRP3炎症小体信号通路中NLRP3、My D88、IL-1β、TLR4、ASC和Caspase-1蛋白表达的影响。结果:不同浓度的Ber对HUVEC增殖均具有抑制作用,且基本呈现浓度梯度,IC50值接近5μM;与LPS组相比,不同浓度Ber(1.25、2.5、5μM)均可以显著下调HUVEC中TNF-α、IL-1β炎症因子的分泌(P0.005及P0.01),并可以显著抑制细胞中NLRP3、My D88、IL-1β、TLR4、ASC和Caspase-1蛋白的表达(P0.05),其抑制作用基本呈剂量关系,以5μM Ber的抑制效果最佳。结论:Ber可以通过抑制经典的NLRP3炎症小体活化通路来下调LPS诱导的HUVEC炎症反应。     

食源性致病菌激活NLRP3炎症小体及食源性功能物质的抑制机理研究进展

食源性致病菌感染是引起食源性疾病的首要因素,严重影响人类健康。炎症小体通过识别受体感知入侵宿主的危险信号进而组装形成多聚蛋白复合物,从而诱导炎症反应,是先天免疫系统中识别食源性病原菌感染和清除病原体的重要防线。NLRP3炎症小体是位于胞内的炎症反应平台,可以感知多种病原微生物的侵袭,在先天性免疫反应中起着至关重要的作用。食源性致病菌感染常引起NLRP3炎症小体的异常激活,介导多种炎症性疾病的发生和发展,因此,许多抗炎研究中常常以NLRP3炎症小体作为靶点。本文总结了食源性致病菌及其代谢产物激活NLRP3炎症小体的分子机制,以及天然产物和膳食功能物质抑制NLRP3炎症小体激活的机理,为治疗炎症性疾病、开发缓解致病菌诱导的炎症反应的功能化合物提供新的思路。     

结核分枝杆菌感染对NLRP3炎性小体活化的调控作用研究进展

结核病(tuberculosis,TB)是一种主要由结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis,Mtb)感染引起的世界范围内影响广泛的细菌性疾病.巨噬细胞通过细胞表面表达的多种受体感知进而吞噬Mtb.Mtb侵染巨噬细胞时,ESX-1等分泌系统会激活以NLRP3为代表的炎性小体,并促进下游IL-1...     

凋亡小体与炎症小体：Caspase蛋白酶的激活平台

多细胞生物的细胞凋亡(apoptosis)和炎症反应(inflammation)分别在内稳态维持和对抗外源微生物入侵的过程中具有重要作用.凋亡小体和炎症小体则是调节这两种生物学过程的关键复合物.凋亡小体和炎症小体的功能都是作为caspase的激活平台,但是前者激活caspase-9,而后者则是激活炎症性caspase-1.本文综述近年来关于这两类复合体激活机制的研究进展.