转录因子HIF-1α及其信号通路在疾病发生中的作用研究进展

缺氧诱导因子-1α(hypoxia inducible factor-1α,HIF-1α)是缺氧条件下广泛存在于哺乳动物和人体内的一种转录因子,是应答缺氧应激的关键因子。HIF-1α是缺氧诱导因子-1(hypoxia inducible factor-1,HIF-1)的一个亚单位,受缺氧调控并调节HIF-1的活性。在缺氧条件下,HIF-1α转移到细胞核内结合HIF-1β形成有活性的HIF-1,通过与靶基因上的缺氧反应元件结合调节多种基因的转录。HIF-1α可以与上下游多种蛋白组成不同的信号通路,介导低氧信号,调控细胞产生一系列对缺氧的代偿反应,在机体的生长发育及生理和病理过程中发挥重要作用,是生物医学研究的一个焦点。对转录因子HIF-1α及其信号通路在疾病发生中的作用进行了综述,介绍了HIF-1α在动物生长发育、炎症和肿瘤中的研究概况,并进行了展望,以便更好地应用于生物医学。     

缺氧诱导因子-1结构及功能的研究进展

缺氧诱导因子(hypoxia inducible factor-1,HIF-1)是一种介导机体对缺氧环境产生应答的转录因子。在炎症及实体肿瘤周围的组织大多存在缺氧现象。在缺氧条件下,HIF-1α和HIF-1β两个亚基结合,形成HIF-1并迅速活化,参与机体缺氧环境的适应,并在胚胎发育、多种肿瘤及心肺疾病等发生发展中起到重要作用。因此,更好地认识HIF-1的功能及意义,对进一步地认识与其相关生命过程和疾病本质以及研发新的治疗手段具有重要意义。     

缺氧通过HIF-1α抑制hPDLFs内毒素耐受

目的:观察缺氧对人牙周膜成纤维细胞(human Periodontal Ligament Fibroblasts,hPDLFs)内毒素耐受(Endotoxin Tolerance,ET)的影响并初步探讨其可能作用机制。方法:人牙周膜经组织块和胰蛋白酶消化,原代分离培养hPDLFs并鉴定后,给予缺氧诱导,检测其炎症因子白介素-6(Interleukin 6,IL-6)和白介素-8(Interleukin 8,IL-8)的分泌情况。进一步在常氧环境下通过慢病毒过表达增强缺氧诱导因子-1α(Hypoxia Inducible Factor 1α, HIF-1α)表达或在缺氧环境下利用特异性抑制剂YC-1 (3-(50-Hydroxymethyl-20-furyl)-1-benzylindazole)抑制hPDLFs中HIF-1α表达,分析hPDLFs炎症因子IL-6和IL-8的分泌情况的变化。结果:①缺氧时,脂多糖(Lipopolysaccharides,LPS)再次刺激hPDLFs分泌炎症因子白介素IL-6、IL-8没有明显减少(P0.05),提示hPDLFs的ET能力受到抑制。②常氧环境下,与HIF-1α未过表达组相比,过表达组的hPDLFs受到LPS再次刺激后,其分泌炎症因子IL-6或IL-8的能力并未显著降低(P0.05);而在缺氧环境下,hPDLFs HIF-1α表达受到抑制后,LPS再次刺激可以显著抑制hPDLFs分泌IL-6或IL-8(P0.05)。结论:缺氧可能通过诱导HIF-1α抑制hPDLFs的ET,调节hPDLFs的免疫应答,从而加重牙周组织的免疫损伤。     

孕酮对缺氧缺血新生鼠脑皮质HIF-1α表达的影响

目的:探讨孕酮(PROG)对缺氧缺血性新生鼠脑组织中低氧诱导因子-1α(HIF-1α)表达的影响。方法:7日龄SD大鼠80只随机分成4组(n=10):正常对照组,假手术组,缺氧缺血组和孕酮组,动物造模成功24 h后处死动物,应用RT-PCR和免疫组织化学方法观察各组新生鼠大脑皮质中HIF-1α表达的变化。结果:孕酮组HIF-1αmRNA及HIF-1α蛋白表达均明显高于其他三组(P<0.01)。结论:孕酮对新生鼠缺氧缺血性脑损伤的保护作用可能与其上调HIF-1α的表达有关。     

缺氧诱导因子HIF-1在抗真菌免疫中的作用CSCD

缺氧诱导因子-1(hypoxia-inducible factor-1,HIF-1)是细胞在低氧状态下起重要作用的核转录因子。体内真菌感染部位常形成缺氧微环境,从而激活HIF-1并在抗真菌感染免疫中起到重要作用。该文就HIF-1的结构、活性调控及相关信号通路,真菌感染与缺氧的关系,HIF-1对宿主抗真菌免疫的影响等方面进行了综述。     

缺氧诱导因子HIF-1在抗真菌免疫中的作用

缺氧诱导因子-1(hypoxia-inducible factor-1,HIF-1)是细胞在低氧状态下起重要作用的核转录因子。体内真菌感染部位常形成缺氧微环境,从而激活HIF-1并在抗真菌感染免疫中起到重要作用。该文就HIF-1的结构、活性调控及相关信号通路,真菌感染与缺氧的关系,HIF-1对宿主抗真菌免疫的影响等方面进行了综述。     

鸦胆子素D通过阻断ICAT/β-catenin相互作用抑制肝细胞癌中HIF-1α介导的葡萄糖代谢

肝细胞癌(HCC)是癌症相关死亡的主要原因之一,以高度缺氧的肿瘤微环境为特征。缺氧诱导因子-1α(HIF-1α)是一种主要的调节因子,参与细胞对氧水平变化的反应,帮助肿瘤细胞对缺氧的适应。临床数据表明,缺氧和HIF-1α过表达与HCC患者的不良预后密切相关。鸦胆子素D是一种从鸦胆子中分离的活性物质,具有多种抗癌作用。目前,关于鸦胆子素D诱导抑制HIF-1α的机制尚未得到证实,尤其是其确切靶点。     

胶质瘤p53、PTEN和IDH与HIF-1α的相关性

胶质瘤是最常见的中枢神经系统肿瘤。利用分子生物学技术已确认在胶质瘤存在一种或多种基因表达异常,参与肿瘤的发生发展。缺氧是胶质瘤中普遍存在的现象。缺氧诱导因子1α(HIF-1α)是参与缺氧环境下肿瘤适应性调节的关键转录因子,对维持肿瘤细胞的能量代谢、血管生成、增殖和转移起着重要作用。阐明胶质瘤中重要基因标记物与HIF-1α的相关性可能对胶质瘤的个体化治疗具有参考价值。现对胶质瘤中p53、PTEN和IDH与HIF-1α相关性进行综述。     

核转录因子-κB在缺氧导致的炎症中的作用

核转录因子-κB(nuclear factor-κB,NF-κB)是一种能控制DNA的转录、细胞因子合成以及细胞存活时间的蛋白复合物,是机体应对免疫、应激、细胞凋亡和分化的关键调节因子。缺氧导致的炎症反应一直是医学研究领域的热点,其研究成果可以为临床心血管疾病、炎性肠病、类风湿关节炎、器官移植等多种疾病提供基因水平的诊断依据和新的治疗靶点。NF-κB信号通路是如何调控缺氧导致的炎症被广泛关注,仍有许多问题亟待解决。本文重点阐述了NF-κB转录因子家族及生物作用、缺氧炎症过程中NF-κB与缺氧诱导因子-1(hypoxia-inducible factor-1,HIF-1)的关系及NF-κB信号通路与缺氧的炎症基因表达。这些研究可以为临床诊断、治疗提供基因水平的辅助和新的治疗方向。     

缺氧诱导因子-1α与胰腺癌发生发层的关系

缺氧是实体瘤生长中存在的普遍现象,它和肿瘤的发展、侵润、转移密切相关。研究发现在胰腺癌组织中也存在缺氧现象。缺氧诱导因子(hypoxia-inducible factor-1,HIF-1)是缺氧条件下广泛存在于哺乳动物及人体中的一种转录因子,它是由α亚基和β亚基组成的异源二聚体。HIF-1α是HIF-1的活性部分,其表达与胰腺癌的血管生成、凋亡抑制、多药耐药、生长转移具有密切关系。同时,缺氧状态下,间质细胞与胰腺癌细胞之间的相互作用促进了癌细胞的侵袭力。现就HIF-1α在胰腺癌组织中的表达及作用做一综述。     

缺氧诱导因子-1和缺氧诱导因子-2：结构、功能及调节

缺氧诱导因子-1（HIF-1）和缺氧诱导因子-2（HIF-2）是细胞应对缺氧时关键的转录因子,在生物体生理及病理过程中有重要的作用。HIF由一个α亚基和一个β亚基组成二聚体。在蛋白水平上,HIF的稳定性及转录活性受到多种机制的调控,除为人所熟知的O2/PHDs/pVHL降解途径及FIH-1羟基化作用外,分别针对HIF-1α和HIF-2α的特异性调控机制也相继被报道。从HIF-1α和HIF-2α的蛋白结构、稳定性调控、转录激活功能以及两者在细胞代谢、肿瘤发生中的作用等方面对两者的相似性和差异性进行综述。     

HIF-1α/VEGF在稽留流产患者绒毛组织中的表达及其与微血管密度的关系

目的:探讨缺氧诱导因子1α(HIF-1α)/血管内皮生长因子(VEGF)在稽留流产患者绒毛组织中的表达及其与微血管密度的关系。方法:采用免疫组织化学方法分别检测了30例人工流产和30例稽留流产患者绒毛组织的微血管密度(MVD)、HIF-1α和VEGF的表达。分别在缺氧(1%O_2、5%CO_2和94%N_2)和常氧(20%O_2、5%CO_2和75%N_2)条件下培养HTR8/SVneo细胞,并通过转染HIF-1αsi RNA来敲低HIF-1α。通过q RT-PCR和Western blot分析HTR8/SVneo细胞中HIF-1α和VEGF的m RNA和蛋白表达。此外,通过小管形成实验评价缺氧及转染HIF-1αsi RNA对HTR8/SVneo细胞小管形成的影响。结果:稽留流产组织样本中的MVD显著低于人工流产(7.22±0.55 vs 14.65±1.12,P0.05)。HIF-1α和VEGF在稽留流产组织中的表达显著低于人工流产组织(P0.05)。HIF-1α和VEGF的表达均与MVD显著正相关。与常氧相比,缺氧可显著上调HIF-1α和VEGF的m RNA和蛋白水平(P0.05)。转染HIF-1αsi RNA显著下调HIF-1α和VEGF的m RNA和蛋白水平(P0.05)。与常氧相比,缺氧可显著促进HTR8/SVneo细胞的小管形成(P0.05),而转染HIF-1αsi RNA则可显著抑制显HTR8/SVneo细胞的小管形成(P0.05)。结论:胎盘发育过程中的缺氧环境丢失及HIF-1α/VEGF的抑制可能是稽留流产发病的一项机制。     

显性失活缺氧诱导因子-1通过下调VEGF表达促进宫颈癌细胞凋亡

将表达野生型缺氧诱导因子-1α (hypoxia inducible factor-1 α, HIF-1α)的重组质粒pcDNA3.1-full length HIF-1α,表达抑制型HIF-1α的重组质粒pcDNA3.1-dominant negative HIF-1α和空质粒pcDNA3.1稳定转染人宫颈癌SiHa细胞,研究HIF-1α对人宫颈癌SiHa细胞生物学行为的影响．采用免疫细胞化学法和Western 印迹检测HIF-1α与VEGF蛋白的表达;CoCl2化学缺氧法处理细胞,采用原位缺口末端标记(TUNEL)法检测细胞凋亡情况．结果显示,显性失活HIF-1α能下调VEGF蛋白的表达,促进细胞缺氧条件下的凋亡,这提示HIF-1α可能在宫颈癌的发生发展中起作用,利用显性失活HIF-1α转染抑制HIF-1α可望成为宫颈癌治疗基因治疗的又一新途径．     

缺氧诱导因子1与缺氧信号转导机制

缺氧诱导因子1(HIF-1)不仅作为维持氧自稳平衡的核心调控因子,调控一系列缺氧相关基因的表达,而且在感受缺氧,传递缺氧信号的过程中发挥重要作用。氧依赖的羟化酶的发现,证明胞内氧浓度直接调控HIF-1α亚基的表达,为揭示缺氧信号调控HIF-1表达的分子机制提供了有力的证据。     

低氧诱导脂肪组织纤维化的研究进展

肥胖状态下,白色脂肪组织持续扩张引起组织缺氧,激活低氧诱导因子1α(HIF-1α)。HIF-1α可刺激纤维化基因表达,启动脂肪组织纤维化进程。脂肪组织纤维化可募集和活化M1型巨噬细胞,导致脂肪组织慢性炎症。HIF-1α还可同时刺激炎症基因表达,进而募集和活化M1型巨噬细胞,引起脂肪组织慢性炎症。脂肪组织慢性炎症又进一步促进了脂肪组织纤维化的发展。脂肪组织纤维化促使过量的甘油三酯异位沉积于肝脏等内脏组织,导致多种代谢性疾病的发生发展。     

缺氧诱导因子-1在病毒感染中的作用

缺氧诱导因子-1(hypoxia-inducible factor-1,HIF-1)是一种由β亚单位和α亚单位组成的异二聚体转录因子,其表达产物参与细胞的许多生理过程。越来越多的研究提示HIF-1在病毒感染中发挥着重要作用。通过检索相关文献,对人病毒感染中HIF-1活性改变及其在病毒感染中的作用进行了综述,为研究HIF-1在病毒感染中的作用提供参考。     

缺氧诱导因子-1的调控及其转录后修饰(英文)

缺氧诱导因子-1(hypoxia inducible factor-1,HIF-1)是一种异源二聚体转录因子,由结构表达型β亚基和氧调节型α亚基组成。在低氧环境下,HIF-1调控一系列促进细胞成活的基因,这些基因涉及血管生成、铁代谢、葡萄糖代谢和细胞增殖与存活。α亚基主要受到诸如乙酰化、羟基化、磷酸化和相扑化等转录后修饰,这些修饰可以稳定或激活HIF-1的活性。除氧环境外,胞内氧化还原稳态、铁代谢、线粒体代谢物和生长因子还可通过影响转录后修饰进而调节HIF-1的活性。此外,近来的研究表明HIF-1在病原学方面也发挥重要作用,在中风和神经退行性疾病这样的脑紊乱疾病中提供潜在神经保护作用。本文总结了HIF-1研究的最新进展,谨以此文献给忻文娟教授80周年诞辰。     

HIF-1α选择剪接异构体的结构及其功能

选择剪接是"一个基因-mRNA组-蛋白质组"的新概念,由一个基因产生的多种结构相似的蛋白质家族成员的内在联系是后基因组学的重要内容.缺氧诱导因子1(HIF-1)是诱导与缺氧应激反应有关的基因表达最有效的转录因子,是缺氧信号转导的整合平台.HIF-1α是HIF-1功能调节的核心.目前多种HIF-1α选择剪接异构体被克隆,它们对HIF-1α功能的竞争性抑制作用是大多数HIF-1α选择剪接异构体的主要特点,提示了一种HIF-1活性的新的调控机制, 也为缺氧信号转导和基因表达调控研究提供了新的线索.     

HIF-1α信号通路在肿瘤细胞调控中的研究进展

缺氧诱导因子(HIF-1α)是肿瘤细胞生长过程中重要的调控因子,研究其作用机制有利于实现对肿瘤细胞增殖的抑制作用。HIF-1α可引起多种基因转录,使肿瘤细胞耐受低氧环境,进而使癌症患者在治疗过程中产生耐受反应,最终影响治疗效果,甚至放弃治疗。因此,以HIF-1α为靶点是治疗肿瘤的重要手段和方法。本文对HIF-1α的基本概况及其主要信号通路(PI3K通路、HSP90通路及MAPK通路)以及不同通路抑制剂(如LY294002、17AAG、PD98059、U0126、SB203580、SP600125等)进行综述,并对HIF-1α的应用前景进行展望。     

HIF-1α/BNIP3信号通路对BCG诱导巨噬细胞自噬的影响

【背景】缺氧诱导因子1α(hypoxia-inducible factor 1-alpha,HIF-1α)是响应细胞低氧反应的关键因子,在红细胞生成、血管形成、能量代谢及调节宿主免疫代谢中发挥着重要作用。【目的】探讨HIF-1α/Bcl-2-腺病毒E1B相互作用蛋白3(Bcl-2-adenovirus E1B 19-kDa interacting protein 3,BNIP3)信号通路对牛分枝杆菌卡介苗(Bacillus Calmette-Guérin,BCG)诱导小鼠巨噬细胞RAW 264.7自噬的影响。【方法】构建HIF-1α的小干扰RNA (siHIF-1α),转染RAW 264.7细胞后,结合BCG感染,采用流式细胞仪检测细胞自噬率,用Western blotting或免疫荧光技术检测HIF-1α、BNIP3、LC3、Beclin 1、Rheb和mTOR的表达水平。【结果】BCG感染显著上调巨噬细胞中LC3和HIF-1α的表达,用siHIF-1α结合BCG感染后显著下调巨噬细胞中HIF-1α、BNIP3、LC3、Beclin 1和细胞自噬率水平,并促进Rheb和p-mTOR的表达。【结论】在BCG感染RAW 264.7细胞过程中,干扰HIF-1α表达抑制了HIF-1α/BNIP3信号通路,进而激活了mTOR途径,抑制BCG感染诱导的细胞自噬。